基因检测之于卒中抗栓药物选择的价值 ——2016 ISC中国行中美高峰论坛热点话题精要
2016/4/8 中国医学论坛报

     2016 国际卒中大会(ISC)中国行中美高峰论坛上,首都医科大学附属北京天坛医院的曲辉教授和王伊龙教授围绕基因检测是否为卒中抗栓药物选择依据这一热点课题进行了激烈辩论。基因检测作为评估抗栓药物的新手段,或可为临床卒中患者的优化药物治疗选择提供证据支持,是实现个体化抗栓策略的重要途径。本文撷辩论重点与读者分享。

    

     曲辉教授:基因检测不应作为卒中抗栓药物选择的依据

     曲辉教授认为,除了遗传因素,抗血小板治疗反应多样性的影响因素还包括种族、年龄、肥胖、依从性、血小板更新速度、肾功能、检测方法、药物相互作用和疾病亚型或伴发病等等。可见,基因变异仅能部分解释抗血小板药物疗效的差异。

     在研究证据方面,尚有CHARISMA 研究基因亚组等结果显示细胞色素(CY)P2C19基因变异与氯吡格雷疗效可能无关,表现在携带CYP2C19 活性降低(LOF)等位基因并未增加不稳定性心绞痛、短暂性脑缺血发作(TIA)和血管重建发生率,提示仍需进一步大型硬终点研究证据支持基因变异检测对心血管风险预测的获益。

     还应注意,目前尚缺乏足够的卒中研究数据,为卒中患者抗栓治疗的基因检测提供依据。因此,尽管指南建议检测氯吡格雷药物基因有助于判断患者临床预后,但证据级别有限。2015 年更新的欧洲心脏病学会(ESC)非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)指南推荐,对于特定患者建议基因分型检测,如支架内血栓、依从性差、持续性残余血小板高反应性等。我国抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议进一步指出:在中国人群,将血小板功能检测与基因型测定相结合可能提高缺血事件预测效能,但尚需大样本、多中心研究进一步验证。

     王伊龙教授:基因检测应作为卒中抗栓药物选择的依据

     如何评估不同个体对抗血小板药物治疗的反应性差异?

     王伊龙教授指出,不同个体对抗血小板药物治疗的反应性存在显著差异,如何对这一差异的机制进行评估呢?

     首先,遗传因素作为不可干预因素之一,能够显著影响血小板反应多样性

     以抗血小板药物氯吡格雷为例。氯吡格雷的代谢机制是从肠道吸收、转化为活性代谢产物、再到靶器官发挥生物效应,该过程需要多种代谢酶的参与,其中CYP2C19基因变异是氯吡格雷抵抗的关键遗传因素。CYP2C19等位基因*1表示活性正常,*2、*3、*4、*5、*6、*8、*10、*15 可导致LOF,*17可致活性增强(GOF);由此决定其代谢分型分别为正常代谢型(EM,*1/*1)、中间代谢型(IM,携带1个LOF等位基因)、慢代谢型(PM,携带2个LOF等位基因)和快代谢型(UM,*1/*17 或*17/*17)。包括我国人群在内的亚洲人群携带失能等位基因的概率显著高于西方和非洲人群。

     其次,基因变异能够显著降低抗栓疗效

     TRITON-TIMI 38 RCT研究和FAST-MI注册研究比较了不同基因型间药物代谢等指标的差异。其结果显示,携带CYP2C19弱代谢型等位基因的冠心病患者心脑血管缺血性事件及冠状动脉支架血栓形成的发生风险显著升高。由此,2010年美国食品与药物管理局(FDA)第三次发布“黑框警告”:氯吡格雷代谢减低者,使用该药抗血小板治疗效益降低。有分析进一步显示,携带CYP2C19LOF等位基因者主要心血管事件风险、冠状动脉支架内血栓风险均增加;随着携带失功能等位基因数量的增加,复合临床终点事件的风险进一步增加;此外,CYP2C19基因变异对临床结局的影响还存在种族差异,亚洲患者的复发风险显著高于欧美患者。

     最后,CHANCE 研究亚组分析显示,我国人群基因变异率高(携带慢代谢或中间代谢者近60%)

     王教授表示,对于未携带基因变异者,氯吡格雷联合阿司匹林降低90天卒中复发相对风险49%,而对于携带变异基因者双联抗血小板治疗(DAPT)与阿司匹林单药治疗效果相当。由此可见,基因变异与抗血小板治疗疗效和卒中患者的临床预后密切相关,对于我国卒中患者,基因变异对抗血小板治疗的影响更显著。因此,基因检测对我国卒中患者临床治疗具有重要的指导意义。

     基因分型指导治疗的探索性研究提示了基因检测的意义

     多中心、双盲ELEVATE-TIMI 56在稳定性冠心病患者中,依基因分型分组:携带CYP2C19*2等位基因组(247 例)和非携带CYP2C19*2等位基因组(86 例),分别给予调整剂量的阿司匹林联合氯吡格雷治疗。研究显示,以正常代谢型使用75 mg/d标准剂量氯吡格雷为参照,中间代谢型剂量增加至225 mg/d,血小板抑制效果与之相当,弱代谢型剂量增加至300 mg/d,血小板抑制效果仍不理想;对于中间代谢型患者,加大氯吡格雷剂量可使氯吡格雷抵抗比例下降。该研究提示,中间代谢型患者可考虑适当增加剂量,但需权衡利弊;弱代谢型患者加量似乎无效,应考虑调整治疗策略(JAMA 2011,306:2221)。RAPID GENE随机对照概念验证性研究表明,基因分型指导的普拉格雷治疗可有效降低*2等位基因携带患者的血小板活性;与传统策略比较,基因指导治疗可有效降低血小板高反应性患者比例。该研究提示,基因分型指导DAPT较传统治疗策略或可更有效抑制血小板活性(Lancet 2012,379: 1705)。中国新疆一项研究入选623例经皮冠脉介入治疗(PCI)患者,其中基因指导治疗者312例(弱代谢型:DAPT;中间代谢型:强化DAPT;正常代谢型:常规DAPT),传统治疗者311例(常规DAPT),结果显示基因分型指导PCI患者术后抗血小板治疗,较传统治疗能够显著降低180天复合临床终点事件(血管性死亡、心肌梗死、靶血管血运重建相关缺血及出血事件、卒中),提示了抗血小板基因指导分型治疗策略对我国患者的显著获益(Int JCardiol 2013,168: 3736)。

     此外,2014 年发表的一项卫生经济学研究通过分析直接医疗费用、校正质量生命年(QALY)和增量成本效益比(ICER)指标评估5 种抗栓策略的“性价比”,显示基因分型指导的抗栓治疗具有较好的卫生经济学效益,其中基因分型指导的替格瑞洛治疗策略“性价比”最好。

     临床指南对基因检测的相关建议

     2012年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)不稳定性心绞痛(UA)/非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)指南推荐使用P2Y12 受体拮抗剂治疗的UA/NSTEMI患者, 当CYP2C19基因分型结果可能改变治疗方案时,可考虑进行该检测。2011 年ACC/AHA/美国心血管造影和介入学会(SCAI)PCI 指南推荐,如果患者携带弱代谢等位基因可考虑换用其他P2Y12 受体拮抗剂。临床药物基因组学实施联盟(CPIC)2013 指南建议:不携带CYP2C19LOF 等位基因的患者,每天服用氯吡格雷75 mg;携带CYP2C19*17/*17 或CYP2C19*1/*17 基因型的患者,出血风险增加,需时刻观察出血事件是否发生;携带CYP2C19功能减少等位基因的患者,有两种选择:①增加氯吡格雷剂量;②更换其他抗血小板药物。药物基因组学知识数据库(PharmGKB)也将基因检测划归最高临床应用分级。

     专家指出,基因变异与抗血小板效应密切相关。尽管基因变异是不可干预因素,但基因分型检测能够指导卒中患者的抗栓决策,具有临床可操作性和卫生经济学效益,最终实现患者获益。基于我国人群的研究证据显示,基因分型指导抗血小板治疗能够显著预测临床终点,或可为DAPT方案、药物遴选和剂量制定等提供科学依据。尽管基因检测具有良好的应用前景,但对卒中患者基因检测的临床证据仍需进一步积累。探索我国卒中人群基因检测对抗栓药物,尤其是新型抗血小板药物疗效的指导及益处,也是实现卒中个体化治疗的有效途径。(晓伟整理)

     本文刊登于《中国医学论坛报》2016年4月7日C9版

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