把握治疗时机、追求临床治愈

把握治疗时机、追求临床治愈
2016/5/16 中国医学论坛报

2015版中国《慢性乙型肝炎防治指南》(新版指南)自推出以来，一直受到专业医生的广泛关注。日前，在“第十届全国肝脏疾病临床学术大会暨国际肝病学会日(IASL)”上，中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授做了题为“把握治疗时机、追求临床治愈”的学术报告，围绕新版指南提出的慢性乙型肝炎治疗时机及追求临床治愈,减少HCC风险等亮点作了深刻阐述，现整理报告要点如下，希望能够带给广大临床医生启示。

     窦晓光教授

     慢性乙型肝炎治疗目标——临床治愈

     窦晓光教授指出，中国慢性乙型肝炎(CHB)防治指南与国际指南目标一致，即致力于指导临床治疗实现最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制、延缓和减少患者肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其他并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。由于共价闭合环状DNA(cccDNA)难以从体内彻底清除等诸多因素所致，CHB较难实现彻底治愈，但对于部分适合的患者，须尽可能追求可以达到临床治愈——即持续病毒学应答且乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阴转或伴有抗-HBs 阳转、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常、肝组织学改善。

     抗病毒治疗时机的选择

     相比2010版CHB防治指南，新版指南强调准确把握抗病毒治疗时机才是关键所在。窦晓光教授指出，最佳抗病毒治疗时机即为免疫清除期。免疫清除期最主要的临床特点为ALT持续或反复升高，同时HBV DNA出现波动或相对低水平，相应的HBeAg和HBsAg也较免疫耐受期为低。最重要的临床特点是肝组织出现炎症或纤维化。评价患者是否进入免疫清除期并非应用免疫指标，而是采用机体免疫清除病毒后的肝脏炎症活动和病毒及其相应的血清学指标来评价。任何一位慢性HBV感染者都需要治疗，只是治疗的时机由医生来选择。

     从机体免疫控制特点看一线药物选择

     指南推荐的一线抗病毒药物包括恩替卡韦、替诺福韦和聚乙二醇化干扰素：两类药物不同的作用机制以及免疫清除期患者的机体特征造成了不同的治疗结局。

     免疫清除期是机体免疫和病毒博弈的重要时期，但依靠自身免疫发生HBeAg转换比例仅为8%-12%，所以免疫清除期需要药物及时干预进一步提高HBeAg转换率，尽早进入免疫控制期。在这一阶段如果选择NA治疗只能抑制病毒而缺少免疫正调控，虽然用药期间可以获得持续的病毒控制，但停药后免疫功能无法持续抑制病毒复制，造成病毒反弹及血清学指标复阳。

     相比NAs，IFN兼具抗病毒及免疫调节的功效，除了抑制病毒复制之外帮助患者建立持久的免疫正调控，实现停药后持久抑制和高血清学转换率。因此最具希望实现临床治愈。

     此外，IFN尚有抗肿瘤细胞增殖的作用，一项纳入330例接受Peg-IFN或NAs治疗的慢乙肝(未发生HCC)患者的回顾性队列研究表明，Peg-IFN治疗5年累计HCC发生率(0.65%)显著低于NAs治疗(5.65%)。进一步分析显示，对于只接受过一种药物治疗的患者，Peg-IFN治疗组HCC发生率仍显著低于恩替卡韦组(p=0.018)(见下图)。

     因此，对于肝硬化代偿期可耐受IFN的患者，建议首选Peg-IFN治疗。

     干扰素的个体化治疗策略

     从个体化治疗角度出发，临床医生应关注IFN-α抗病毒疗效的基线预测因素。新版指南指出，符合HBV DNA<2 ×10^{同时，在临床治疗过程中，可遵循应答指导治疗(RGT)策略，根据24周时的表面抗原定量及时调整策略，帮助患者获得更为理想的疗效。治疗48周时应答良好的患者可延长Peg-IFN治疗时间，已有文献表明，Peg-IFN治疗长达2年安全性表现良好。

     对于NA经治患者的个体化治疗，新版指南指出，NAs的总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药。但近期在EASL发表的一项研究摘要表明，NAs经治患者在实现HBeAg清除并巩固治疗三年，停药后5年累计复发率仍然高达64.7%，这一发现提示NAs治疗的停药需要慎重。而目前较为理想的方法是通过序贯或联合PegIFN-a帮助这类患者实现停药后持久控制，减少复发几率甚至实现临床治愈。一项随机、多中心、开放性研究发现，对于经过NAs治疗且基线HBV DNA低于检测下限，HBeAg清除、HBsAg定量<1500IU/ml的患者，PEG-IFN治疗48周应答率高。



     小结

     综上所述，新版指南更强调患者的临床治愈，而把握CHB治疗时机，对患者临床疗效具有较大的影响。免疫清除期即是抗病毒治疗的最佳时机。

     PEG-IFN因具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤细胞增殖等多重功效，更有希望达到临床治愈的同时，亦可降低远期HCC发病风险。即便对于已应用NAs的患者，相比继续NAs治疗，优势患者序贯Peg-IFN应答率较高。

    http://www.duyihua.cn

返回中国医学论坛报返回首页返回百拇医药}