阿司匹林抵抗相关因素分析：复方丹参滴丸联合阿司匹林可改善稳定型心绞痛患者阿司匹林抵抗
2016/6/2 中国医学论坛报
第四军医大学唐都医院 牛晓琳、陈思锐、张利华、刘军、任引刚、康黎
研究背景、对象及方法
背景
阿司匹林通过与环氧化酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，抑制花生四烯酸(AA)的代谢和血栓素A2(TXA2)介导的血小板聚集(PAG)，从而在心脑血管病的一级和二级预防中有效预防血栓栓塞事件的发生，减少约25%的心脑血管事件。然而，大量研究发现，部分服用阿司匹林的患者AA诱导的PAG未得到充分抑制，这种现象被称为阿司匹林抵抗(AR)。斯诺普(Snoep)等研究发现AR者再发临床心脑血管事件的危险是阿司匹林敏感(AS)者的3.8倍。本研究根据血栓弹力图(TEG)检测结果将稳定型心绞痛(SAP)患者分成AR组和AS组，分析AR的相关因素，通过观察复方丹参滴丸联合阿司匹林治疗对AA诱导的PAG的影响探讨联合治疗的有效性，为AR的治疗寻找可行的方法，以期降低心脑血管事件发生的风险。
对象
收集2014年1月~2015年9月在我院老年病科和心血管内科确诊并且已经连续服用阿司匹林(100 mg/d)4周以上的SAP患者376例。经TEG证实存在AR患者72(男47，女25)例，年龄(65±8)岁。入选标准：①SAP 的诊断根据2006 年中华医学会心血管病学分会公布的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》；②AR判断标准：TEG检测AA诱导的血小板聚集率≥50%。排除标准：①1个月内服用质子泵抑制剂及其他非甾体类抗炎药；②既往有脑卒中病史；③血小板计数异常且有出血倾向；④严重的肝脏、肾脏功能不全；⑤同时服用其他抗血小板聚集药物和抗凝药物。在观察和分析AR的相关因素中，按是否发生AR分为AR 组(n=76)和AS 组(n=304)。在观察和分析复方丹参滴丸治疗效果的临床试验中，采用随机数字表法将AR患者分为试验组和对照组，每组36例。
资料采集
收集患者的一般情况：性别、年龄、收缩压(SBP)，体质指数(BMI)、高血压病、2型糖尿病(T2DM)、吸烟、抗血小板药物及降压药服用情况与及本次入院时的实验室检查数据：空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、血肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、红细胞分布宽度(RDW)、C反应蛋白(CRP)、血小板分布宽度(PDW)、纤维蛋白原(Fib)等。
对AR的干预和观察指标
对照组继续口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司)100 mg 1次/d。试验组在对照组治疗的基础上加服复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司)每次10粒，3次/d。1个月后复查血小板聚集率，血小板聚集率< 50%为治疗有效。
TEG监测
所有患者于晨起空腹采血，31.8 g/L 的枸橡酸钠抗凝真空管、肝素抗凝管分别抽取肘静脉血3 ml，2 h 内送检。所有标本的检测均由我院输血科同一名技师检测完成。血栓弹力图仪为美国Haemo-scope公司生产。
统计学处理
应用SPSS 21.0软件包处理数据，符合正态分布计量资料用±s表示。组内差异的比较采用自身配对t检验，组间差异的比较采用两样本均数比较的t 检验。计数资料用百分比表示，两两比较采用χ2检验，P≤0.05表示差异有统计学意义。采用logistic 回归模型判断各因素作用的大小，分别计算各自的比值比(0R)及其95%可信区间(CI)，以0R的95%CI不包含1为差异具有统计学意义。
研究结果
AR相关因素的单因素分析
两组患者性别、年龄、BMI、SBP、高血压病、T2DM、吸烟、服用药物[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂(CCB)、硝酸酯类药物和他汀类药物]等指标差异不具有统计学意义，AR组FPG、LDL-C、CRP 显著高于AS组，差异均具有统计学意义(P< 0.05或P< 0.01)。
AR相关因素的多因素分析
Logistic 多因素回归分析显示，FPG、LDL-C、CRP均是AR的独立相关因素(均P< 0.01)。
复方丹参滴丸对AR的干预效果
两组均衡性检验两组患者性别、年龄、BMI、SBP、高血压病、T2DM、吸烟、服用药物、FPG、TC、LDL-C、RDW、Scr、PDW、CRP 和Fib 等指标差异均无统计学意义。两组治疗前血小板凝集率无显著差异，见表。
两组疗效的比较
对照组复查血小板聚集率较前无显著差异，试验组复查血小板聚集率较本组治疗前及对照组治疗后显著下降(均P< 0.05)，试验组治疗的有效率显著高于对照组(P< 0.01)，见表。
讨论
AR发生的原因尚不完全清楚，既往研究显示AR可能是多种机制共同参与导致，包括阿司匹林药代动力学异常，环氧化物水解酶COX-l、COX-2、血小板膜糖蛋白受体Ⅱb/Ⅲa受体基因多态性，血小板COX-1活性上调，非血小板COX-1 来源的TXA2 生成增多，血小板活化途径的多样性。大量研究显示性别、年龄、高血压病、T2DM、吸烟、FPG、HbAlc、TC、LDL-C、CRP、Fib 等与AR的发生有关，这些危险因素可能通过上述机制使TXA2生成增多，或经过非COX途径激活血小板，使阿司匹林抑制血小板聚集的作用减弱。坦特罗(Tantry)等认为患者服药依从性差是导致AR的主要原因。本研究纳入对象均为SAP患者，观察随访期间有良好的依从性，未服用质子泵抑制剂及除阿司匹林之外的其他非甾体类抗炎药和抗血小板药物，多因素logistic回归分析显示FPG、LDL-C、CRP是SAP患者发生AR的危险因素。
格里勒(Ertugrul)等发现T2DM患者AR的发生率远高于非糖尿病患者。瓦特勒(Watala)等认为高血糖会使血小板糖基化水平显著增加，从而竞争性抑制阿司匹林对血小板26位的丝氨酸的乙酰化作用。并且在高糖刺激下，糖尿病患者巨噬细胞、血管内皮细胞等有核细胞中COX-2表达显著增加，COX-2 产生的前列腺素H2(PGH2)可以恢复血小板生成TXA2 从而显著促进血小板的聚集。结合本研究结果分析，对糖尿病患者和空腹血糖受损患者进行严格的血糖控制可能是预防AR的有效途径。
COX-2 是诱导型酶，生理状态下不表达或低表达，在炎症因子诱导下表达量明显增加，从理论上讲抑制炎症和COX-2的表达可通过减少TXA2 的生成降低血小板聚集率。高脂血症患者一般伴有严重的血管内皮损伤和脂代谢紊乱，损伤的血管内皮细胞和血管平滑肌细胞表达多种炎症因子和黏附因子的水平显著升高，诱导COX-2 高表达。
CRP是一种急性时相反应蛋白，在机体炎症时浓度显著升高，较好地反映炎症情况。有核细胞(如红细胞、白细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等)能通过COX-2途径合成TXA2，这种反应特别容易发生在炎症状态下，例如动脉粥样硬化、感染、糖尿病等。本研究中AR组LDL-C、CRP水明显高于AS组，临床上对血脂异常、机体处于炎症状态的患者应警惕AR发生。
目前研究证实，增加阿司匹林剂量、改善患者依从性、增加使用频率、联合用药、替代用药可改善患者对阿司匹林治疗的反应性。但对SAP患者增加剂量、联合氯吡格雷等其他抗血小板药物是否会增加出血风险还存在争议。
复方丹参滴丸治疗SAP的临床疗效已获肯定，其主要成分是丹参、三七和冰片，其中丹参的有效成份部分为水溶性丹参素和脂溶性丹参酮。王红艳等研究表明丹参酮ⅡA能明显降低内皮细胞中COX-2mRNA 和蛋白的表达量。基础和临床研究表明阿司匹林联用复方丹参滴丸治疗组较阿司匹林治疗组TXB2水平明显减低，反映其抑制TXA2 的生成。此外，复方丹参滴丸还可通过抑制血小板内磷酸二脂酶活性，降低血小板胞膜蛋白激酶B活性，降低血浆α-膜颗粒蛋白水平，使血小板与中性粒细胞黏附、聚集作用减弱。从本研究结果来看复方丹参滴丸联合阿司匹林可以降低冠心病患者小板聚集率，明显改善AR现象。
FPG、CRP、LDL-C是SAP患者发生AR的危险因素，复方丹参滴丸联合阿司匹林对降低AR者血小板聚集率，改善AR有一定作用。
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