二甲双胍联合水飞蓟宾治疗IGT合并NAFLD
2016/7/7 中国医学论坛报

     武汉市第一医院 郭伟

     随着人们生活水平的不断提高，糖耐量减低(IGT)、2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病率呈逐年增加的趋势。笔者及所在团队成员在《中国现代医学杂志》(2016，21:93)上发表的一篇文章探讨了二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊对IGT 合并NAFLD 患者的影响。现摘取文章主要内容与读者分享。

     研究背景及设计

     研究背景

     NAFLD患者的IGT发病率比普通人群高3.8~11.0 倍，NAFLD 合并IGT的发病率高达34%~74%，如何防治IGT、NAFLD 成为研究的热点及难点。本研究观察二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗前后，IGT合并NAFLD 患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肝脂肪变程度的变化，并探讨二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊改善IGT 合并NAFLD患者胰岛素抵抗(IR)及肝脂肪变等的可能机制。

     研究设计

     研究纳入IGT 合并NAFLD 患者72例，随机分为观察组和对照组。观察组36 例，其中男性20 例，女性16例，年龄38~68岁，合并高血压患者12例，血脂异常25例，冠心病2例。对照组36例，其中男性21例，女性15例，年龄39~69岁，合并高血压患者13例，血脂异常26 例，冠心病3例。两组患者能够生活自理，无功能障碍，冠心病患者心电图为轻度ST-T 改变，心功能Ⅰ级。所有患者为初次确诊IGT 合并NAFLD，未接受任何治疗措施，包括饮食、运动及药物治疗。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

     对照组、观察组均接受IGT 及NAFLD相关健康教育；控制饮食，包括严格禁酒、控制总热量摄入；改变饮食组分，无糖低脂的平衡膳食，中等量有氧运动。对照组患者予以饮食及运动治疗；观察组患者在饮食及运动治疗基础上，联合使用二甲双胍片20 mg/(kg·d)，及水飞蓟宾胶囊105 mg，3 次/d 口服，疗程均为12周。每2周复诊1 次，对不良事件进行记录。

     治疗前后，测量受试者的身高、体重等，计算体重指数(BMI)。受试者均隔夜空腹12 h，清晨静脉采血5 ml，用于测BMI、空腹血糖(FBG)、空腹血浆胰岛素(FIN)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、TNF-α；IR 的评估采用稳态模型(HOMA)-IR；通过计算机断层扫描(CT)判断肝脂肪变。

     研究结果

     生化指标比较

     治疗前，观察组和对照组BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α比较，经t检验，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12 周后，观察组BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α与治疗前比较，经t检验，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗12周后明显改善。治疗12周后，对照组BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC与治疗前比较，经t检验，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗12 周后对照组略下降。治疗12 周后，对照组FIN、ALT、AST、TNF-α 与治疗前比较，经t检验，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12 周后对照组无明显改善。治疗12周后，观察组BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α与对照组比较，经t检验，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组较对照组明显改善(表)。

     表 两组治疗前后生化指标比较

    

     注：t1值、P1值：治疗前观察组与对照组比较；t2值、P2值：对照组治疗前后比较；t3值、P3值：观察组治疗前后比较；t4值、P4值：治疗后观察组与对照组比较

     肝脂肪变程度比较

     治疗12 周后，对照组总有效率为36.11%，低于观察组的66.67%(P=0.009)。

     不良反应

     观察组患者服药过程中，轻度胃肠胀气、恶心等反应3例，均可耐受。

     相关性分析

     Spearman等级相关分析显示，观察组肝脂肪变的程度与BMI、HOMA-IR、TG、TC、TNF-α呈正相关(P<0.05)，与其他指标无关。

     讨论

     NAFLD 是我国仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病，是以肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，但其发病机制尚未完全明确。目前认为启动因素是IR 和游离脂肪酸增加引起的糖脂代谢紊乱，在此基础上发生氧化应激和脂质过氧化反应，造成肝细胞损伤和炎症反应，而IR也是T2DM发病的基础。前瞻性研究显示，IR 在T2DM出现前10~20年就存在，所以IGT患者普遍存在IR，IR 是IGT、NAFLD 的共同病理生理基础。肝脏组织损伤时，可影响细胞因子的分泌，其中TNF-α可诱导加重炎症反应，引起肝细胞的变性、坏死和纤维化，也可能通过降低胰岛素敏感性和诱导氧化反应等方式，促使肝细胞炎症坏死发生，导致不可逆的肝脏损伤，对整个疾病进程起至关重要的作用，减少TNF-α的分泌或抑制其活性，可改善NAFLD状况。

     NAFLD 的治疗主要包括运动疗法、饮食疗法等基础治疗，目前尚未发现有效的单一治疗方法。二甲双胍能够改善IR，是临床指南推荐可用于治疗NAFLD的常用药物，也是IGT 治疗的一线用药，可以在受体水平提高外周和肝脏胰岛素敏感性，调节糖脂代谢紊乱，减少肝脏脂肪累积，减轻脂肪对肝细胞的损伤，改善脂肪肝的病理状态，改善IR。但由于研究有限，其具体疗效尚待进一步临床试验证实。

     水飞蓟宾胶囊是一种天然植物保肝药，主要成份水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种二氢黄酮类成分，其进入机体后，能特异性地与肝细胞膜结合，保护、修复肝细胞膜，促进肝细胞再生，增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力，通过改善IR、维持肝脏线粒体功能完整及调节肝脏脂质氧化三大作用途径调节脂质的摄取和储存，改善肝脏脂肪沉积，促进肝脏合成代谢及增强肝脏解毒功能，已经广泛应用于NAFLD的治疗。相关研究结果表明，水飞蓟宾胶囊不仅能提高胰岛素敏感性，改善IR，而且能降低肝酶及机体的炎症反应，与本研究结果一致。

     二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT 合并NAFLD，可通过改善NAFLD患者的脂代谢，降低游离脂肪酸和组织酸性氧化产物水平，改善IR，降低TG、TC 及肝酶水平。另外二甲双胍还可通过降低血糖来减轻氧化压力并减少脂质氧化。在本研究中，二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗12周后，观察组血清BMI、FBG、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α降低较对照组更明显，糖脂代谢、肝酶及肝脂肪变程度较治疗前明显改善，提示二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT合并NAFLD 能够有效改善肝脏IR，调节糖脂代谢紊乱，降低肝酶及炎症因子TNF-α水平，减少肝脏脂肪变程度。

     综上所述，二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT合并NAFLD，弥补二甲双胍单药治疗需要长疗程才能取得临床显著效果的缺憾，同时两药联合从不同的病理生理环节改善肝脏IR，降低肝酶及炎症因子TNF-α水平，与单纯饮食配合运动疗法比较，可以更有效地改善IR，调节糖脂代谢紊乱，减轻肝脂肪变程度及肝脏炎性损伤。二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊可以作为IGT 合并NAFLD治疗的一线用药，值得临床推广。但本研究样本量较小，未设二甲双胍和水飞蓟宾胶囊单药对照组，且观察时间较短，二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT 合并NAFLD的远期疗效尚需进一步观察。

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