首个国产长效干扰素的安全性和药效学特点
2016/8/1 中国医学论坛报

     长效干扰素是治疗慢乙肝等的重要抗病毒药物，为了让更多的患者能够接受长效干扰素治疗，近年来，我国研究者在长效干扰素的研发方面做出了持续努力。在7月22日召开的中华医学会第十四次全国感染病学术会议的一场专题会上，北京协和医院临床药理研究中心江骥教授介绍了我国第一个国产长效干扰素——Y型40kD聚乙二醇(PEG)化重组人干扰素α2b(派格宾?)的Ⅰ期临床研究的结果，肯定了Y型PEG化重组人干扰素α2b的安全性及有效性。现整理报告内容呈现给读者。

    

     为了明确Y型PEG化重组人干扰素α2b的安全性、耐受性及初步药效学特点，江教授设计了一项单中心、随机、双盲的Ⅰ期临床研究，共纳入45例健康受试者(男女各半)，给药方法采用单次给药剂量渐升法(SAD)。江教授总结了这一研究的创新点：采用更新的方案设计及更先进的Ⅰ期临床研究理念即强化Ⅰ 期临床研究(intensive Phase Ⅰ)，即用阳性药物做对照，同时应用分子标志物预测了试验药物疗效。研究主要结果如下。

     1Y型PEG化重组人干扰素α2b的安全性评价

     研究结果显示，干扰素的固有不良反应是Y型PEG 化重组人干扰素α2b最常见的不良反应，包括发热引发的全身症状和口腔炎、恶心呕吐等消化道反应及外周血中性粒细胞(ANC)下降。

     在最高耐受剂量(MTD)的探索中，Y型PEG化重组人干扰素α2b 270 μg组5例(5/9)出现≥Ⅱ度不良反应，包括3例Ⅱ度ANC或淋巴细胞降低，2例Ⅲ度ANC下降(<750/μl)。尽管270 μg剂量组未达到方案规定的MTD[出现研究设计的剂量限制性毒性(DLT)]，但后续分析显示，试验药物的药效学(PD)指标达到了对照药物标准剂量的PD指标水平，根据试验药物Y 型PEG 化重组人干扰素α2b拟用适应证慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治疗指南要求，试验停止剂量爬坡，将270 μg 暂定为试验药物Y 型PEG化重组人干扰素α2b 的MTD。

     2Y型PEG化重组人干扰素α2b的药效学初步评价

     在分析安全性的同时，研究还对Y型PEG化重组人干扰素α2b的药代学(PK)/PD进行了初步分析， 以PEG IFNα-2a(4kD)作阳性对照药。PK分析结果显示，Y 型PEG化重组人干扰素α2b与阳性药的达峰时间(Tmax)、半衰期相似，但表观分布容积和清除率大于阳性药，而暴露量[血药峰浓度(Cmax)与药时曲线下面积(AUC)]低于阳性药。有趣的是，虽试验药暴露量低于阳性对照药，但在下文提到的PD分析中并未表现出相同趋势。

     在PD 分析的3 种生物标志物指标中，研究发现，新喋呤的浓度变化呈现出明显的剂量药效关系。新喋呤的水平变化提示，Y型PEG化重组人干扰素α2b 45 μg 和90 μg的疗效与PEG IFNα-2a180 μg相似，Y型PEG化重组人干扰素180 μg 较PEG IFNα-2a 180 μg 可能具有更乐观的疗效。

     与新喋呤不同，另外两个PD指标2,5-寡腺苷酸合成酶(OAS)与β2微球蛋白的水平在试验药各剂量组和阳性药组均相似，在本试验的剂量下未显示明确的剂量相关性。

     以上结果充分验证了Y 型PEG 化重组人干扰素α2b 设计的初衷，40kD PEG修饰保证了血药浓度持久平稳，一周一次给药频率。此外，这一药物设计的其他优势如图所示。

     本场会议主席北京大学第一医院王贵强教授和浙江大学附属第一医院盛吉芳教授指出，虽然Y型PEG化重组人干扰素α2b是国产长效干扰素，但并不是进口药物的仿制品，Y型40kD PEG修饰使其具有半衰期长、血药浓度平稳、表观分布容积低等良好的PK特征，同时通过更大程度地保留干扰素生物活性，这一药物在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中都表现出了良好的效果与安全性。在本次感染病学术年会上，多位专家在报告中指出，病毒性肝炎的治愈可能更加依赖于具有免疫调节作用的药物，因此，长效干扰素在慢乙肝等的治疗中具有非常重要的地位。相信这一国产创新药物，在“精准治疗”理念指导下，能够使更多慢乙肝患者实现更高的治疗目标，甚至临床治愈，从而在整体上为我国慢乙肝和慢丙肝的治疗贡献力量，进一步降低乙丙肝相关肝硬化、肝癌发生率。(寒林整理)

    http://www.duyihua.cn
返回 中国医学论坛报 返回首页 返回百拇医药