【治肝防癌“一生一试”】应用合适策略最小化肝癌风险

【治肝防癌“一生一试”】应用合适策略最小化肝癌风险
2016/8/10 中国医学论坛报

重庆医科大学附属第二医院任红、张大志、胡鹏

     2015年的全球癌症报告显示，肝细胞癌(肝癌)在全球恶性肿瘤发病率中排第6位，2012年新发肝癌病例78.25万例，死亡74.55万例。每年新发的肝癌病例和死亡病例有50%以上发生在中国。在我国患者中由HBV感染引起的比例高达80%。乙型肝炎(HBV)持续感染是HBV相关肝癌发生、发展、复发的重要危险因素，更是肝癌患者死亡的危险因素。

     尽管疫苗的出现和抗病毒治疗的发展改善了病毒性肝炎的流行状况，但近期在《柳叶刀》(lancet)发表的最新数据显示，病毒性肝炎的疾病负担仍很严峻，从1990-2013年，全球病毒性肝炎导致的急性感染、肝硬化、肝癌死亡人数上升了63%，在我国这样的乙肝大国，选择合适的策略，控制HBV感染、减少慢性乙型肝炎(CHB)导致的肝癌发生至关重要。

     1国内外指南推荐降低肝癌发生率是CHB抗病毒治疗的重要目的之一

     延缓和减少肝癌发生是国内外指南推荐的CHB主要治疗目标。我国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)强调的CHB治疗目标即为：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在综合评估CHB患者疾病进展风险后应适时启动抗病毒治疗。

     2长期抑制HBV 复制能降低肝癌风险，但仍显著高于非复制期CHB患者

     目前CHB的抗病毒药物主要是长效干扰素和几种核苷类似物(NA)。一些大型队列研究显示强效核苷类似物的应用能够降低肝癌的发生风险。

     一项欧洲研究显示，应用恩替卡韦治疗HBV的患者的肝癌风险有所降低，但非肝硬化患者和肝硬化患者的5年累计肝癌风险仍分别有2.1%和10.9%(Gut 2015,64:1289)。另有研究显示，尽管接受了长期的NA治疗达到完全应答(CR)，但患者的肝癌风险仍显著高于非复制期CHB患者(图1)(Gut 2014,63:1943)。这提示，仅抑制HBV，即使其滴度已达到极低水平，对于降低肝癌风险来说也是不够的。HBV引发肝癌的机制尚未完全清楚，但HBV感染可能只是肝癌发生的始作俑者，肝癌发生的分子机制可能涉及肝细胞内多种信号通路和基因表达的变化。即使HBV被完全抑制，肝癌仍有发生风险。

     图1 长期NA治疗达到CR患者的肝癌风险仍显著高于非复制期CHB患者

     3如何最大程度降低肝癌风险？

     近期一项研究表明，在经治CHB患者中，PEG-IFN-α2a治疗较NA治疗有更低的肝癌风险(P=0.011)(J Infect Dis 2016 ,213:966)。这可能与如下三方面的原因有关。

     长效干扰素治疗可达到持久免疫

     欧洲肝脏研究学会(EASL)2016年会公布的NEPTUNE研究5年随访结果显示，PEG-IFN有限疗程的治疗有42%~48%的患者维持了持久的HBeAg血清学转换(J Hepatology 2016, 64: S425–S630. abstractFRI-148)(图2)。我国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)指出，HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答、丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常，并伴有HBeAg 血清学转换是满意的终点。上述研究证实，长效干扰素治疗有助于患者获得持久的免疫、达到满意的终点。

     图2 PegIFN治疗患者HBeAg血清学转换持久

     干扰素具有抗肿瘤、抗增殖等作用

     研究表明，长效干扰素PEG-IFN-α2a不仅在体外能够抑制肝癌细胞的增殖，还能够在肝癌细胞移植模型裸鼠中引发肝癌细胞凋亡(图3)(PLoS One 2013,8:e83195)。因此，PEG-IFN-α2a可能是CHB患者更好的肝癌防治选择。

     图3 PEG-IFN-α2a促进肝癌细胞凋亡

     NA和干扰素对cccDNA的不同作用

     我国《慢性乙型肝炎防治指南》提出的理想治疗终点为停药后获得持久的HBsAg消失。欧洲肝脏研究学会(EASL)指南也指出，HBsAg清除即CHB临床治愈，是理想的治疗终点，实现停药后持久HBsAg清除意味着CHB完全缓解，肝硬化、肝癌风险降低。而共价、闭合、环状DNA(cccDNA)的存在是达到上述目标的主要障碍。

     NA抗病毒治疗作用于病毒复制环节，降低病毒载量，但不能抑制新感染细胞中cccDNA的从头合成。干扰素是一种免疫调节剂，不仅能够抑制病毒，还能够降解cccDNA[ColdSpring HarbPerspect Med2015,5(4)]。临床研究也证实，长效干扰素在清除HBsAg方面具有优势：对于HBeAg阳性的CHB患者，PEG-IFN治疗较恩替卡韦治疗使HBsAg水平显著下降；而在HBeAg阴性CHB患者，PEG-IFN治疗也能显著降低HBsAg水平，而恩替卡韦治疗则未降低(J Hepatol 2011,54:449)。因此，长效干扰素治疗有助于达到临床治愈的更高CHB治疗目标。

     小结我国是乙肝大国，大量CHB患者会进展为肝硬化甚至肝癌。对CHB患者进行规范化抗病毒治疗，获得并维持持久的HBeAg血清学转换或HBsAg下降有助于降低肝癌发生风险。在抗病毒治疗药物中，长效干扰素在建立持久免疫、抗肿瘤和抗增殖及降低HBsAg、实现临床治愈方面的综合优势提示其可能是一种更好降低肝癌风险的治疗策略，也是一个值得关注的研究方向，期待未来在这方面能积累更多的临床证据。

    http://www.duyihua.cn
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