从循证看东亚ACS/PCI患者的抗血小板治疗
2016/8/18 中国医学论坛报
华中科技大学同济医学院附属协和医院 曾秋棠
人种差异带来的疾病及其治疗的不同在医学领域已不是新话题。在急性冠脉综合征(ACS)的抗血小板治疗中，早年学者观察到的“东亚悖论”即提示了不同人种之间的抗血小板治疗不能等同看待。2014年世界心脏联盟(WHF)特别针对东亚ACS/经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的抗血小板治疗制定了专家共识声明，这表明，当前已有的循证医学证据已经允许我们理性分析亚洲人群在ACS/PCI患者抗血小板治疗中表现出的差异，并形成指导意见，虽然进一步收集更多数据的需求依然存在。本文将结合亚洲人群在抗血小板治疗的特殊性及相关循证医学研究结果，对适用于我国人群的抗血小板治疗策略进行探讨。
1氯吡格雷是东亚ACS/PCI患者DAPT合理的一线方案
20年前，氯吡格雷替代噻氯匹定用于DAPT以预防支架内血栓，目前其治疗ACS的临床获益已被大量临床研究如CURE、CREDO等证实，并得到了国内外指南的一致推荐。那这些推荐是否经得起“东亚人群抗血小板治疗种族差异”的考验呢？答案是肯定的。事实上，氯吡格雷已在包括我国在内的亚洲国家应用多年，积累了丰富的临床应用经验，同时，循证医学研究也给予了进一步的证据支持。
COMMIT-CCS 2 研究分析45852例发病24 h内入院的心肌梗死患者的结果显示，相比单用阿司匹林，氯吡格雷联合阿司匹林能够显著降低复合终点(死亡、再发心肌梗死和卒中)发生风险9%和死亡风险7%，无论接受溶栓治疗与否患者均可获益；氯吡格雷组致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险较阿司匹林单药无显著差异。COMMIT-CCS 2研究奠定了氯吡格雷在东亚尤其是中国ACS患者中抗血小板治疗的一线地位。
CURRENT-OASIS7研究(亚洲患者约占9%)结果则证实，对于拟早期(<72小时)接受PCI 的ACS 患者，氯吡格雷双倍剂量较标准剂量显著降低主要终点事件和确定的支架内血栓形成风险46%，且不增加致死性出血和颅内出血风险。
基于充足的临床循证医学证据，氯吡格雷在我国ACS指南中获得了Ⅰ类推荐。2014年WHF制定的《东亚ACS/PCI 患者抗血小板治疗的专家共识》也明确推荐，氯吡格雷+阿司匹林是东亚ACS/PCI患者DAPT合理的首选方案。
2新型P2Y12受体抑制剂：目前尚无明确证据证实其在东亚人群中的疗效优于氯吡格雷
新型P2Y12受体抑制剂的出现为临床提供了更多选择。基于欧美人群的数据显示，新型P2Y12受体抑制剂较氯吡格雷不仅降低缺血事件发生风险，同时还不增加出血。在当前的欧美指南中，新型P2Y12受体抑制剂被放到了与氯吡格雷等同的推荐位置。那么，同样的问题，面对与欧美人群具有抗血小板治疗差异的东亚人群，这样的推荐是否适用，我们应理性思考。
面对已知的抗血小板治疗种族差异，目前ACC/AHA和ESC指南未对东亚患者做任何特殊的推荐，因为支持欧美指南更新的大型随机对照试验均只有少部分东亚患者参与。此外，一些基于东亚人群的研究得出了与欧美人群不同的结果，提示对于东亚患者，新型P2Y12受体抑制剂的推荐还需进一步探讨。
PLATO研究发表后，为了探索在东亚ACS人群应用替格瑞洛是否具有相同的疗效，研究者开展了PHILO研究。该研究在日本、韩国和我国台湾共纳入801 例行PCI 的东亚ACS患者，结果表明，替格瑞洛与氯吡格雷在疗效与安全性方面无显著差异。这一与PLATO研究截然不同的结论又一次明示了抗血小板治疗的种族差异。
2015 年ESC 年会公布的韩国KAMIR-NIH注册研究纳入4029 例成功行PCI的急性心肌梗死患者，结果显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者住院期间临床终点事件(全因死亡、心血管死亡及非致死性心肌梗死、卒中)发生风险相似，但显著增加住院期间大出血和轻度出血风险(图)，尤其是对于老年(>75岁)或体重不足60 kg的患者。研究者还指出，KAMIR-NIH研究纳入的患者属于相对稳定的急性心肌梗死患者，因此，在真实世界中，替格瑞洛在韩国人群的出血风险可能会更高。
权衡获益与风险，《东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识》指出，目前尚无确凿证据支持新型P2Y12受体抑制剂在东亚ACS/PCI患者中的临床获益优于氯吡格雷；抗血小板药物，尤其是替格瑞洛和普拉格雷等新型P2Y12受体抑制剂在东亚ACS/PCI患者中的有效性和安全性仍需进一步评估。
而对于临床需要应用替格瑞洛或普拉格雷的东亚患者，目前认为减少剂量对降低出血风险、增加患者获益可能有益。日本PRASFIT-ACS 研究显示，小剂量普拉格雷(20/3.75 mg)治疗与ACS患者的低缺血事件发生率有关，同时不增加出血风险。PEGASUS-TIMI 54研究同样表明，替格瑞洛60 mg 与90 mg 治疗缺血事件降低程度相似，但出血并发症较后者更少。
临床医学的进步不仅在于不断创新，探索新的治疗药物及手段，同时还需不断回顾过去总结真实世界中的临床经验，优化治疗。“东亚悖论”的发现让我们更清晰地认识了抗血小板治疗中的种族差异，从而促使我们思考如何在借鉴欧美指南的基础上，发展出适用于亚洲人群的优化策略。在当前阶段，氯吡格雷仍是东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗P2Y12抑制剂的一线选择，其具丰富的、包括亚洲人群在内的循证医学证据及临床应用经验，可为患者带来明确的临床获益。对于新型P2Y12受体抑制剂的在东亚人群中的有效性与安全性，仍有待进一步评估。
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