【治肝防癌“一生一试”】实现更高的抗病毒治疗终点,降低HCC发生风险
2016/9/12 中国医学论坛报

     上海交通大学医学院附属瑞金医院 谢青

    

     肝癌(原发性肝癌)是我国常见的癌症,我国2015年癌症统计数据表明,肝癌年病死率仅次于肺癌和胃癌,居第三位。乙型肝炎病毒(HBV)持续感染是慢性乙型肝炎(CHB)患者肝癌发生、发展和复发的重要危险因素,更是患者死亡的危险因素。本文着重解析CHB的抗病毒治疗对肝癌预防的重要意义和策略。

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     实现不同的抗病毒治疗终点对于肝癌预防的重要意义

     根据我国《慢性乙型肝炎防治指南》2015年版,治疗期间HBV DNA低于检测水平是基本的治疗终点;停药后持续的病毒学应答、丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常,并伴HBeAg血清学转换是满意的终点;停药后持续病毒学应答、HBsAg消失并伴ALT复常和肝脏组织学改善是理想的终点,也即临床治愈。CHB治疗的终极目标是降低肝癌发生风险,而达到不同治疗终点对肝癌的影响不同。临床研究显示,相比治疗期间HBV DNA抑制,持久的HBeAg血清学转换与HBsAg清除者的肝癌发生率降低更相关;HBsAg低滴度或清除能够最大程度降低肝癌风险。

     既往研究表明,HBeAg阳性往往伴随着HBV的高复制水平;相对于HBeAg阴性,在HBeAg阳性的情况下,慢性HBV感染者患肝癌的风险要升高约3倍。我国郭德银等的最新研究进一步通过探讨HBeAg促进肝癌发生的分子机制,证实了上述流行病学结果,揭示了HBeAg直接参与肝癌发生的作用(Hepatology 2016,64:390)。治疗CHB、预防肝癌,首先需要获得HBeAg血清学转换。

     HBsAg在肝癌发生中扮演重要角色,是肝癌的肿瘤相关抗原。HBsAg阳性的携带者较非HBsAg携带者的肝癌发生率高100倍。多项研究显示,在HBV DNA得到控制的患者中,血清HBsAg高水平与肝癌的发生明确相关。HBsAg清除可最大化降低CHB患者的肝硬化、肝癌风险。

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     长效干扰素治疗CHB,获得持久HBeAg血清学转换,显著降低HBsAg

     当前的CHB抗病毒治疗药物包括核苷类似物(NA)和长效干扰素(PEG-IFN),与NA相比,PEG-IFN除具有抗病毒作用外,还兼具免疫调节作用。因此有更高的几率实现持久的HBeAg血清学转换与HBsAg清除。2016年公布的NEPTUNE研究显示,随访5年,PEG-IFN有限疗程的治疗有42%~48%的患者维持了持久的HBeAg血清学转换(图1)(J Hepatology 2016,64:S425–S630.abstractFRI-148)。

    

     图1 NEPTUNE 5年随访:CHB患者使用PEG-IFN治疗有限疗程,停药后维持持久应答

     对于HBsAg的清除,自然状态下,亚洲患者中的年清除率约为0.45%~2.38%,日本一项随访长达15年的大型研究表明,NA抗病毒治疗的HBsAg清除率与自然清除率并无统计学差异(2.05%/年对1.65%年,P=0.289)(J Gastroenterol 2014,49:538)。

     PEG-IFN在HBsAg的降低甚至清除方面具有优势。一项研究显示,在HBeAg阳性CHB患者中,治疗期间PEG-IFN可较恩替卡韦使HBsAg水平显著下降;在HBeAg阴性CHB患者中,PEG-IFN也能显著降低HBsAg水平(图2,J Hepatol 2011,54:449)。NEW SWITCH研究在NA经治患者中应用PEG-IFNα-2a治疗48周,HBsAg清除率达到16.2%。

    

     图2 PEG-IFN治疗期间降低HBsAg作用较恩替卡韦更快

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     干扰素治疗改善转归,降低肝癌发生风险

     干扰素治疗抑制肝癌发生的作用已得到大量研究证实。2007年一项在HBeAg阳性患者随访15年的研究结果显示,干扰素治疗组的HBeAg血清学转换率(74.6%对51.7%,P=0.031)、HBsAg清除率(3%对0.4%,P=0.03)、肝硬化率(17.8%对33.7%,P=0.041)和肝癌发生率(2.7%对12.5%,P=0.011)均显著低于良好匹配的对照组。该研究还证实,干扰素治疗组的HBeAg血清学转换者的肝硬化和肝癌发生率显著更低(J Hepatol 2007,46:45)。

     一项纳入12项研究的荟萃分析表明,干扰素治疗能使肝癌风险降低34%[相对危险(RR)0.66,95%可信区间(CI) 0.48~0.89](Aliment Pharmacol Ther2008,28:1067)。另一项荟萃分析显示,与不使用干扰素治疗相比,干扰素治疗显著降低了肝硬化(RR 0.65,95%CI 0.47~0.91,图3)和肝癌(RR 0.59,95%CI 0.43~0.81)发生风险(J Viral Hepat 2009,16:265)。另有荟萃分析显示,干扰素治疗抑制肝癌发生,尤其在亚洲HBeAg阳性人群中更为显著(J Gastroenterol 2009,44:470)。

    

     图3与未接受治疗的CHB患者相比,IFN治疗可降低CHB患者肝硬化的发生

     小结

     指南为CHB的治疗设定了基本、满意和理想的终点,不断追求更高的目标直至达到临床治愈能够最大程度地延缓和减少肝硬化、肝癌等并发症的发生。PEG-IFN治疗在获得HBeAg血清学转换、达到持久免疫、HBsAg清除等方面有良好作用,结合其抑制炎症、抗增殖和抗肿瘤等多种作用,可显著降低CHB患者发展为肝癌的风险,从而改善患者的生成转归。

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