防治结合，优化帕金森病综合治疗
2016/9/21 中国医学论坛报

     帕金森病(PD)是一种伴发多种运动症状、运动并发症及非运动症状的复杂性疾病，其不断进展，严重影响患者生活质量。在PD患者的非运动症状中，抑郁特别值得关注，其可先于运动症状出现，且贯穿PD整个病程。研究显示，近半数PD患者存在抑郁。在近日召开的2016帕金森病优化治疗国际讲者中国行——苏州站会议上，欧洲神经病学会的前任主席、德雷斯顿大学神经病学系主任里奇曼(Heinz Reichmann)教授与国内学者面对面，一起探讨与分享了“帕金森病尤其是抑郁症状的现代治疗”。同时，我国苏州大学附属第二医院毛成洁教授就“关注帕金森病运动并发症——防重于治”做了大会报告。两位专家详细的报告请见版面报道。

    

     从左至右依次是：上海交通大学医学院附属瑞金医院吴逸雯教授、苏州大学附属第二医院毛成洁教授、德雷斯顿大学神经病学系主任Reichmann 教授、南京脑科医院刘卫国教授、苏州大学神经科学研究所王光辉教授

     PD尤其是抑郁症状的现代治疗

     PD治疗应尽早启动

     Reichmann 教授指出，早期是PD疾病进展的关键时期，PD患者一旦出现症状即应启动治疗。PD-LIFE 研究表明，与早期未接受治疗的患者相比，接受任一抗PD药物单药治疗的患者生活质量显著改善，提示了早期治疗的重要性。

     对于PD 早期治疗的药物选择，不同患者要区别对待。对于轻度运动障碍、无认知障碍的患者，多巴胺受体激动剂(DA)或单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂均可为起始治疗选择；中重运动障碍、无认知障碍的患者，选择DA起始治疗；中重度运动障碍且年龄70 岁以上或伴有包括认知障碍在内的严重共病的患者，选择左旋多巴起始治疗。

     有效改善PD抑郁，提升患者生活质量

     抑郁是PD 患者常发生的一种非运动症状，德国的一项研究(n=1326)结果显示，近40%的PD患者存在抑郁症状。研究证实，非运动症状对PD患者生活质量的影响更甚于运动症状，而抑郁可先于运动症状且贯穿PD整个病程。因此，PD患者的抑郁不可忽视。

     GDS-15 量表是筛选抑郁症状的有效手段。对于PD抑郁的病理机制，尚不明确，目前认为其更多与多巴胺和去甲肾上腺素下调相关，与5-羟色胺(5-HT)系统的相关性小。在多巴胺受体中，D3受体位于中脑-边缘区，可能与情绪和行为相关，刺激D3 受体可产生抗抑郁的效果。

     药理学研究显示，普拉克索对D2 家族受体的作用具有选择性，且对D3受体具有高度的亲合力，其可通过直接激动D3 受体而改善抑郁症状。2013年欧洲神经病学联盟(EFNS)/运动障碍学会(MDS)指南中指出，普拉克索改善PD 抑郁主要归因于直接抗抑郁效应(80%)，改善运动症状对抑郁的治疗作用仅占20%。

     在PD抑郁的治疗中，普拉克索是MDS推荐的唯一有效的抗PD 药物，EFNS指南也指出有Ⅰ级证据支持普拉克索用于PD 抑郁治疗。一项前瞻性、开放性研究(n=657)显示，普拉克索[根据疗效与耐受调整剂量，平均剂量(1.0±0.6)mg/d，最大剂量4.5 mg/d]治疗9周可显著改善轻度、中度和重度PD抑郁(图1)，表明普拉克索对各种程度的PD 抑郁治疗均有效，尤其是对中度抑郁的改善效果最为明显。一项上市后监测研究则纳入1216例PD患者证实，由其他DA转为普拉克索(平均剂量1.5 mg)治疗同样可显著改善PD抑郁及情绪低落。其中持续抑郁的患者数量在由其他DA转换为普拉克索治疗后，由123 例显著下降至18例。这表明，在改善PD抑郁方面，普拉克索明显优于其他DA。

    

     另有研究对比了普拉克索与选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)舍曲林治疗PD抑郁的疗效。该研究纳入67 例PD 抑郁患者，分别给予普拉克索(1.5~4.5 mg/d)和舍曲林(50 mg/d)治疗14 周，结果显示，普拉克索治疗组的治愈率显著高于舍曲林治疗组(60.6% 对27.3%，P<0.006)。

     此外，Reichmann 教授还特别提到，有研究表明，普拉克索可有效改善PD患者的快感缺失，这对于有伴侣的患者生活质量也是非常有意义的。

     除普拉克索外，对于临床治疗抑郁应用较广泛的SSRI类药物、三环类抗抑郁药等，目前没有足够的证据证实其对PD抑郁有效。

     关注PD运动并发症——防重于治

     PD 晚期运动并发症常见，如剂末现象等症状波动和异动症，一旦发生，将严重影响患者生活质量，导致残疾。疾病本身进展、药物治疗均可导致运动并发症的发生，其中药物治疗是可控因素。

     高剂量左旋多巴是运动并发症的独立风险因素

     研究表明，高剂量左旋多巴是运动并发症的独立风险因素。夏皮拉(Schapira)等对STRIDE-PD 研究的分析显示，随着左旋多巴剂量增加，异动症的发生率显著升高，<400 mg/d组为12.1%，而400 mg/d组、401~600 mg/d 和>600 mg/d组则分别增加至36.8%、45.3% 和55.8% 。因此，研究者不推荐左旋多巴剂量>400 mg/d。此外，左旋多巴起始治疗、左旋多巴治疗疗程延长均与异动症发生率增加相关。

     建议早期PD患者用DA单药起始治疗

     由于治疗效果不佳，专家认为，对于PD运动并发症的预防重于治疗。这要求临床医生在制定PD起始治疗方案时即应考虑远期效果。研究表明，与左旋多巴起始治疗组相比，DA单药起始治疗可使发生异动症风险显著降低87%(P<0.01)；且即使DA起始治疗后联合左旋多巴也较左旋多巴起始治疗显著降低异动症风险。研究者建议，早期PD患者应用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用。DA治疗的获益不仅限于初始治疗阶段，在后续添加左旋多巴治疗阶段仍可显著获益，有效减少异动症风险，延长蜜月期。

     在DA中，普拉克索是在运动并发症治疗方面得到国际指南最高级别推荐药物。CALM-PD研究随访2年的结果表明，普拉克索起始治疗可较左旋多巴起始治疗减少运动并发症风险55%(图2)，且在研究随访6年时仍维持了这一效应。

    

     巡讲Q&A精选

     Q1普拉克索普通片和缓释片治疗抑郁是否都有效？两者是否有区别？

     Reichmann教授：两者的效果相似，但我会更倾向于使用缓释片，因为缓释片血药浓度更加稳定，不良反应少，且应用方便。

     Q2三环类抗抑郁药物具有5-HT 之外的作用机制，这类药物与普拉克索在治疗PD抑郁方面是否有相似之处？

     Reichmann教授：三环类抗抑郁药对老年人副作用较多，如口干、小便不畅和便秘，因此，两种药物间我更偏向使用普拉克索。

     Q3在您提到的比较普拉克索和舍曲林疗效的研究中，舍曲林剂量较小，而普拉克索剂量较大(中国一般为0.25 mg tid)，该研究结果是否与剂量有关？

     Reichmann 教授：研究中舍曲林剂量小于标准剂量是由于担心SSRI 药物和抗PD 药物合用可能产生的严重副反应——5-羟色胺综合征，所以使用低剂量。此外，在普拉克索与帕罗西汀、氟西汀的比较研究中也都表明，普拉克索疗效更优。

     PD是一种伴多种运动症状和非运动症状的复杂性疾病，在临床实践中，大家往往更多关注运动症状，而忽略了抑郁等非运动症状，而事实上这些症状可能更多地影响到了患者的生活质量。在本次会议中，Reichmann教授指出，尽早启动治疗、关注抑郁等有利于患者生活质量的改善，报告中他分享了对PD抑郁治疗的经验，促进了中外学者间的交流。另外，毛成洁教授指出，对于PD运动并发症，预防重于治疗。早期DA单药起始有利于运动并发症的预防。总的来说，对于PD的治疗，只有做到防治结合，综合治疗，才能真正全面改善患者生活质量。(寒林整理)

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