胃癌围术期治疗进展
2016/9/24 中国医学论坛报

     中国医学科学院肿瘤医院 黄镜

    

     黄镜教授

     胃癌是常见的恶性肿瘤，在世界范围内，其发病率居恶性肿瘤的第四位，我国每年新发病例数仍居高不下。胃癌术后复发和转移是胃癌患者死亡的主要原因，我国胃癌患者术后5年生存率约40%。近十年，胃癌的治疗模式发生了显著的改变，特别是局部晚期胃癌从单一的手术切除模式转化为以化放疗和手术结合的综合治疗方式。

     2016版《美国国立综合癌症网(NCCN)胃癌临床实践指南》仍推荐外科手术为早期或进展期胃癌的主要治疗方式。据TNM分期，Tis或T1a的患者可行内镜下黏膜下剥离术(ESD)或内镜下黏膜切除术(EMR)，T1b及≥T2淋巴结受累程度(N分期)患者全部推荐D1胃切除术或D2淋巴结清扫术。值得注意的是，对≥T2的患者建议行围术期辅助化疗(Ⅰ类)，以提高手术切除率。

     对于进展期可切除胃癌，D2淋巴结清扫术是公认的东亚标准术式。既往西方国家对D1或D2根治术一直存在争论，但随着Dutch研究的15年随访结果显示(图1)D2淋巴结清扫术可以降低15年胃癌相关病死风险，因此欧美接受了D2手术为标准治疗。2016 NCCN胃癌指南已将D2淋巴结清扫术推荐为进展期胃癌的可选择术式。虽然胃癌淋巴结清扫术术式不同，但“至少切取15枚淋巴结”已成为共识。

    

     图1 D2根除术相比D1根除术能显著降低胃癌相关死亡率

     术后辅助治疗

     一项综合了17项研究共3838例可手术胃癌患者术后辅助化疗的荟萃分析显示：胃癌术后辅助化疗对无病生存期(DFS)获益明显，辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.7%和7.4%，可显著提高患者总生存期(OS)(图2)。

    

     图2 荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可提高患者生存率

     2016版NCCN指南指出，>T2且进行过D2淋巴结清扫术的胃癌患者可进行术后辅助化疗。辅助化疗应始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3-4周开始，联合化疗在6个月内完成，单药化疗不宜超过1年。

     基于ACTS-GC研究，S-1单药可用于胃癌术后辅助化疗。

     基于CLASSIC研究和ARTIST研究(图3、4)，2016版NCCN指南将XELOX/XP方案推荐为辅助化疗的标准方案(图5)。

    

     图3 CLASSIC研究：XELOX方案显著延长患者3年DFS、OS及术后各复发风险

    

     图4 ARTIST研究：增加放疗后，总体DFS无显著差异，淋巴结阳性患者DFS显著延长

    

     图5 XP方案和XELOX辅助化疗疗效相当

     基于INT0116研究，2016 NCCN指南推荐切缘阴性的完全切除(R0切除)后，高危(低分化或淋巴血管神经侵犯或小于50岁或未行D2淋巴结清扫术)pT2N0患者推荐辅助放化疗，并且继续肯定了氟尿嘧啶/卡培他滨在胃癌辅助放化疗中的重要地位。

     近年来，胃癌针对人表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗的研究越来越深入，2016年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤(ASCO GI)年会发表了TOXAG研究初步探索结果，采用卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗辅助放疗方案对40例HER-2阳性患者行D2根治术后辅助治疗，入组22例进行中期分析结果显示，中位OS达到了22个月。

     围术期治疗

     2016 NCCN指南将围术期化疗代替新辅助化疗作为Ⅰ类推荐，且围术期化疗基于FNCLCC/FFCD研究以FP(顺铂+5-氟尿嘧啶)两药方案为首选。MAGIC研究的ECF方案(表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶)全面降为2B类。

     2015年ASCO GI报道了西班牙NEOHX研究的生存更新结果，入组对象为HER2阳性的T1~2NM0或T3~4NM0胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌患者，予XELOX-T方案治疗，随后给予曲妥珠单抗12个周期的维持治疗，主要终点：18个月DFS。最终的32例可评估患者中，14例好转(PR)，18例稳定(SD)，3例病理缓解率(pCR)。中位随访24.1个月，18个月DFS率 71%，24个月DFS 60%，达到了预期的达到主要研究终点(图6)。

    

     图6 NEOHX研究的DFS和OS结果

     另外，2014年ASCO报道了德国的HERFLOT研究选取HER2阳性的cT2-4和(或)N+ M0的进展期GEJ腺癌患者58例，予围术期4个周期的HER-FLOT方案：曲妥珠单抗+多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶。随后给予曲妥珠单抗9个周期的单药维持治疗，主要终点为pCR。术前4个疗程的HER FLOT治疗未出现非预期的不良事件，12例患者达到pCR，有13例患者接近病理完全缓解。该联合方案达到主要研究终点，69%的患者完成了计划内的术前/术后联合治疗，生存数据在进一步随访中。免疫检查点抑制剂治疗在胃癌围手术期治疗中的探索已经开始，目前启动了两项II/III期免疫检查点抑制剂治疗联合化疗的围手术期研究。

     总结 卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)或卡培他滨联合顺铂(XP)方案是胃癌D2淋巴清扫术后辅助化疗的标准联合化疗方案。R0切除后，高风险pT2N0患者推荐行辅助放化疗以达到更佳的OS或DFS。围术期化疗为Ⅰ类推荐，且以FP两药方案为首选。

     小型曲妥珠单抗联合化疗在术后辅助治疗和围术期治疗中的数项研究结果令人振奋，期待更多大型研究能验证其有效性，取得更多令人鼓舞的结果，抗HER2药物曲妥珠单抗可能成为围手术期胃癌治疗的新亮点。

     另外，免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌的研究显示这类药物在部分晚期胃癌疗效确切，免疫检查点抑制剂治疗围手术期胃癌的探索已经开始。

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