中欧专家共话ACEI心肾保护（一）
2016/9/28 中国医学论坛报
近日，一场主题为“用心探索，‘肾’机勃勃”的中欧学术交流研讨会在北京召开，会议还利用网络连线在济南、成都、重庆、深圳四地进行同步直播。在北京的会议上，英国利兹大学的霍尔(Alistair S. Hall)教授和北京大学第一医院王玉教授围绕血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)改善心血管终点的机制和循证以及夜间高血压与靶器官损害和预后的关系进行了深入阐述，令与会者受益匪浅。
Hall教授：
破译RAAS抑制剂降低全因死亡之谜：从机制到循证
在西方国家，导致慢性肾脏病(CKD)的病因中，高血压位列第二，约28%的CKD 由高血压所致。对终末期肾病(ESRD)患者，心血管疾病为最常见死亡原因。美国肾脏病数据系统(USRDS)2001年度数据报告显示，血液透析、腹膜透析或肾脏移植治疗患者中，死于冠心病、脑血管病和其他心脏疾病的患者分别占41%、6%和2%。
心肾疾病相互影响，形成恶性循环，肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS)过度激活在其中扮演重要角色(图1)。
图1 RAAS过度激活在心肾疾病的相互影响机制中起重要作用
荟萃分析显示，包含ACEI 的降压方案较不包含ACEI的方案在延缓肾脏病进展方面更有效，ACEI 的获益尚有降低血压和减少尿蛋白排泄以外的因素调节。ACEI 用于糖尿病肾病和非糖尿病肾病均可降低肾脏终点事件( 如ESRD)风险。而RAAS抑制剂降低CKD患者肾脏终点事件风险能否转化为在心血管事件终点以及全因死亡终点方面的获益尚无定论。一项包括ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在内的汇总分析显示，RAAS 抑制剂可使蛋白尿终点降低达27%，但死亡率未见有统计学意义的降低。目前仍缺乏RAAS 抑制剂降低CKD患者肾脏终点事件可转换为全因死亡风险降低的直接证据。不同类别的RAAS抑制剂，如ACEI与ARB相比，在心血管事件和全因死亡终点方面的获益或有不同。
1机制：ACEI作用于多位点决定了其对肾脏终点之外的影响
从机制方面分析，RAAS抑制剂的肾脏保护作用来自血流动力学和非血流动力学作用两方面，后者在不同药物间存在差异。ACEI在体内有2个作用位点：① 阻止血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，从而降低其经下游受体介导的血管收缩等作用；②减少缓激肽降解，增加其与B2受体的结合，从而促进其介导的血管舒张、抗炎及内皮保护等作用。而ARB 仅仅阻断了血管紧张素Ⅱ经下游受体的作用。对比ACEI 与ARB异同可见，二者均可降低循环血压和肾小球压、降低蛋白尿、在动物模型和肾脏病患者中发挥肾脏保护作用，而ARB并不抑制缓激肽分解，这使得其缺少了在心肌梗死和死亡方面的预防作用。
缓激肽可以影响一氧化氮(NO)的水平，而后者为内皮细胞控制血管平滑肌舒缩过程中的重要介质。EUROPA 亚组PERTINENT研究显示，冠心病患者的缓激肽水平低于健康人群，而在应用ACEI培哚普利1年后，其缓激肽水平恢复至接近正常水平(图2)。EUROPA研究中培哚普利在心血管终点的获益或可部分归功于这一机制。培哚普利还可减少高血压患者的血管胶原纤维、改善血管弹性和顺应性。
图2 应用培哚普利1年后，缓激肽恢复至接近正常的水平
2循证：ACEI降低心血管事件和全因死亡风险证据丰富
ACEI 与ARB 对心血管事件和全因死亡终点作用的差异在多项研究中表现出来。对39项研究的分析显示，ACEI使全因死亡、心血管死亡和心肌梗死风险均显著降低；另一项对11项研究的分析则显示，ARB对全因死亡、心血管死亡和心肌梗死发生风险并无改善(图3)。近年(2013-2016 年)亦有研究显示，在高血压、心血管高危和糖尿病患者中，ACEI使全因死亡风险降低约9%~11%，而ARB对上述终点并无改善。EUROPA研究显示，与安慰剂相比，培哚普利使稳定性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或心脏停搏风险降低20%。
图3 ACEI 使全因死亡、心血管死亡、心肌梗死风险显著降低
3应用：联合用药，ACEI为中流砥柱
研究显示，培哚普利降低收缩压幅度可达14~20 mmHg，与氨氯地平、吲达帕胺联用时可达更强降压效果。ADVANCE 研究中，与安慰剂相比，培哚普利/吲达帕胺固定复方制剂使糖尿病患者全因死亡和心血管死亡风险降低14%和18%，伴CKD患者较无CKD 者降低更明显。ASCOT-BPLA研究中，与基于阿替洛尔的策略相比，应用培哚普利/氨氯地平组的全因死亡和心血管死亡风险降低11%和24%。
目前常被用作联合降压药物选择的培哚普利、吲达帕胺、氨氯地平是拥有降低全因死亡风险证据的3 种药物，其中以培哚普利为基础的治疗证据丰富。从单药治疗到联合治疗，ACEI是中流砥柱。
明天请继续关注《中欧专家共话ACEI心肾保护(二)》，敬请期待!
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