卢帕他定在皮肤科中的应用：基础与临床研究再认识
2016/9/30 中国医学论坛报
中国医学科学院皮肤病研究所 熊竞舒、孙建方
卢帕他定是一种N-烷基吡啶衍生物，具有拮抗组胺H1受体和血小板活化因子(PAF)的双重作用。国内已批准其应用于季节性、常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。近年来，卢帕他定的作用机制，特别是PAF靶点及其在皮肤科的临床应用得到了进一步的研究。
作用机制
过敏性疾病是由多种介质的合成和释放所产生的复杂的免疫性炎症瀑布反应。
卢帕他定的药效学机制使其在多个环节均能发挥作用。组胺是过敏反应中早期最重要的炎性介质，皮肤瘙痒、风团等大多数由组胺H1受体介导，卢帕他定具有高度的H1受体亲和力，可以拮抗组胺所产生的症状。
同时，卢帕他定还可以特异性阻滞PAF 受体。PAF来源于磷脂酶A2介导的磷脂酰胆碱代谢，可由多种细胞产生，包括肥大细胞、单核细胞、组织巨噬细胞、血小板、嗜酸性粒细胞、内皮细胞和中性粒细胞。PAF消除时间短，半衰期3~13分钟。经PAF乙酰水解酶作用迅速的水解并降解成无活性的代谢物血浆溶血血小板活化因子。PAF通过释放血管活性肽参与血小板的聚集和活化，并通过趋化作用刺激肥大细胞脱颗粒及白细胞释放氧自由基。阿莱维佐斯(Alevizos)等证明2.5 mol/L 和25 mol/L的卢帕他定能够抑制人肥大细胞同源性细胞株(LAD2)PAF诱导的组胺、白细胞介素(IL)-8及肿瘤坏死因子(TNF)的释放，而25 μmol/L的苯海拉明无此效应，提示卢帕他定的作用是PAF特异性的。
此外，卢帕他定还能抑制细胞因子(IL-5, IL-6、IL-8、GM-CSF 和TNF-α)的产生及中性粒细胞黏附分子CD11b和CD18的表达。
卢帕他定在皮肤科疾病中的应用
1慢性特发性荨麻疹
慢性特发性荨麻疹以反复出现瘙痒性风团为特征，病程持续6周以上，至少1周发作两次。全球发病率约0.5%，无明显种族差异。在荨麻疹患者，PAF增强皮肤血管通透性促进风团的产生，并且促进嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的趋化作用从而增强免疫反应。通过微量渗透技术向健康受试者皮内注射PAF，80%可产生风团，而组胺水平改变无统计学意义。提示在皮肤中，PAF并不是通过肥大细胞脱颗粒产生作用的。控制荨麻疹的主要目标是缓解症状，减轻肥大细胞介质如组胺、PAF、白三烯等对靶器官的作用。
随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究表明，卢帕他定对慢性特发性荨麻疹有效。研究者随机选取了患有中度到重度慢性特发性荨麻疹的334 例患者，每日给予1次卢帕他定(10 mg或20 mg)或安慰剂治疗。6周后，服用10 mg组患者中59.5%平均瘙痒评分得到改善，20 mg组有66.1%得到改善。安慰剂组为48.8%，与治疗组均有统计学差异。除此之外，卢帕他定在平均风团数、平均总症状评分方面均有获益。重要的是，首次口服卢帕他定10 mg 或20 mg 后24小时内显著改善平均瘙痒程度评分，提示药物作用迅速。值得注意的是，波特(Potter)等就卢帕他定口服液治疗2~11岁儿童慢性特发性荨麻疹进行了研究。患儿被随机给予1 mg/ml的卢帕他定、0.5 mg/ml 的地氯雷他定或安慰剂治疗(体重>10~25 kg者2.5 mg/d，体重>25 kg者5 mg/d)，为期6周。与安慰剂组相比，卢帕他定组和地氯雷他定组7天累积的儿童改良的荨麻疹活动度评分显著下降。而控制瘙痒方面，仅卢帕他定组和安慰剂组有统计学差异，地氯雷他定组与安慰剂组无统计学差异。
2获得性寒冷性荨麻疹
获得性寒冷性荨麻疹由寒冷诱发，确切发病机制不明，组胺和PAF均参与其中。梅斯(Metz)等针对获得性寒冷性荨麻疹实施了一项随机双盲交叉实验。治疗组给予卢帕他定20 mg/d共计7天。21例患者中，11例患者(52%)完全缓解(5分钟暴露于冰块中无风团发生)。而安慰剂组仅有3名患者(14%)完全缓解。应用卢帕他定后诱发荨麻疹的阈值温度明显提高，风团数目、瘙痒程度、灼烧感也显著改善，安慰剂组无改变。
3虫咬皮炎
皮内注射组胺和PAF后产生的瘙痒及局部风团，症状和虫咬反应相似。卡尔皮宁(Karppinen)等设计了一项双盲、安慰剂对照、交叉研究对比10 mg的卢帕他定和安慰剂的疗效。共治疗4天，在第三天，30名受试者前臂接受埃及伊蚊叮咬。15分钟后，卢帕他定治疗组的皮损面积比安慰剂组小48%。应用视觉模拟评分法评估，卢帕他定和安慰剂组相比瘙痒程度降低21%，提示卢帕他定具有显著的预防效果。
4肥大细胞增生症
肥大细胞增生症是一组异质性疾病，以肥大细胞在不同器官中病理学聚集为特点，皮肤尤为常见。临床特征包括风团、潮红、瘙痒、腹痛、腹泻、高血压、晕厥和骨骼肌疼痛。部分患者可发生威胁生命的过敏事件。目前尚无有效的抗组胺药物。一项入组30例患有静止性系统性肥大细胞增多症或皮肤肥大细胞增生症的患者组成的研究显示，20 mg/d的卢帕他定组应用4周后瘙痒程度较安慰剂组明显减轻。风团数、潮红、心动过速及头痛症状减轻，但胃肠道症状无明显改善。
卢帕他定对患者幸福感和生活质量的影响
慢性荨麻疹可以影响患者的情绪、睡眠，带来一系列的生理和心理问题，影响日常生活。治疗的主要目标之一是提高幸福指数和健康相关生存质量。
有研究显示，给予中重度慢性荨麻疹的成人患者卢帕他定20 mg/d，4 周后皮肤病生活质量指数评分由基线水平下降26.6%，6周后下降29.2%，而安慰剂组分别降低18.4% 和20.5%，具有显著的统计学差异。在2~11岁儿童人群中有类似结果。
另有研究显示，卢帕他定还可以使肥大细胞增生症的患者生活质量获益。
代谢和药物相互作用
利用人肝脏微粒体体外代谢研究表明，细胞色素P450 CYP3A4是负责卢帕他定生物转化的主要同工酶。卢帕他定口服后迅速吸收，达峰时间为0.75~1小时，10 mg单剂和重复给药，血药峰浓度分别为2.3 ng/ml和1.9 ng/ml。健康志愿者半衰期平均为半衰期是5.9小时。
卢帕他定具有显著的肝脏首过代谢效应，主要经胆汁排出。卢帕他定可以和影响CYP3A4 活性的药物相互作用。20 mg 卢帕他定和酮康唑或红霉素同时口服时，卢帕他定的浓度时间曲线下的面积分别增加了10倍和2~3倍。当与食物同服时，活性物质的最大血药浓度延迟了近1小时，而最大血药浓度值不受影响。对于老年患者来说，峰浓度及曲线下面积较年轻人高，血浆平均半衰期延长。
安全性和耐受性
卢帕他定具有良好的耐受性和安全性。到目前为止，已有四千多例患者(成人和2~11 岁的儿童)和健康受试者参与临床实验。受试者应用卢帕他定的剂量为2~100 mg不等，单次或重复给药，用药时间从数天至一年余。最常见的不良事件是困倦，发生率和安慰剂相似。
某些抗组胺药物如阿司咪唑、特非那定，可以通过直接阻滞复极钾通道而引起QT间期延长，增加尖端扭转型室性心律失常的风险。一项160名健康受试者参与，应用可以延长QT间期的药物莫西沙星做为对照的研究证实10 mg的卢帕他定和100 mg的卢帕他定应用5天后对心脏复极的影响无统计学意义。与之相似，长期开放标记式安全性研究并未出现异常心电图的临床相关性。另外，口服卢帕他定10 mg 或20 mg不影响神经运动活动；10 mg卢帕他定不影响驾驶功能。
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