【健康】神奇的基因！带你揭开药物基因检测神秘面纱！｜四版
2016/4/25 广东卫生信息
广东卫生计生报2016年4月25日 第四版
揭开药物基因检测神秘面纱◇受访专家：广州市第一人民医院检验科 刘大渔 雷秀霞
基因是传递生命的遗传密码，它控制着人的生老病死，参与几乎所有生命的活动，决定着人体的毛发、肤色、身高、体质、性格、健康等一切生命表象。从我们一出生，基因就像个“先知”一样指导我们的人生。如今，以往被认为“高大上”的药物代谢相关基因检测已经悄然走进我们的生活。“基因决定人对药物的反应不同，药物基因检测只需抽几毫升的血，做一次就能让患者获益终身，这种检测可以避免用药的盲目性和大量药物不良反应事件的发生。”广州市第一人民医院检验科副主任刘大渔说。“为何有人千杯不醉有人却喝一点儿酒便面红心跳甚至全身过敏？为何有些心脑血管疾病患者随身携带的‘救命药’硝酸甘油吃了没效果？为何有些人搭桥手术后服用抗血小板凝集药物还是会复发？这都是因为个体基因差异。”广州市第一人民医院检验科雷秀霞主任技师解释道。
药物敏感性检测——氯吡格雷 硝酸甘油
今年65岁的王先生在接受了心脏支架手术后开始服用一种抗血小板凝集的药物——氯吡格雷。氯吡格雷是一种常用的血小板聚集抑制剂，广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗，是最普遍被使用的抗凝药物。正常情况下，王先生服用氯吡格雷可以大大减轻血栓形成的危险。然而在支架术后的4年间，他却多次发生血管狭窄和血栓等不良事件，不得不又做了支架手术。
“在我们身体中有一种基因叫CYP2C19，它参与氯吡格雷的代谢。正常情况下氯吡格雷须经CYP2C19代谢为活性产物，完成它的药物治疗作用。但是，如果一个人CYP2C9基因发生突变，药物代谢活性产物降低，血小板聚集率就会升高，无法起到防止血栓的作用。”雷秀霞解释道。通过检测发现，王先生的CYP2C19基因发生了突变，使得此类药物在他体内难以起效，这就解释了为何王先生术后复发的原因，主治医生根据药物基因检测结果改用另一种药物，王先生情况逐渐转好。
还有，广为人知的“救命药”硝酸甘油，患心绞痛的人都会随身携带，以备不时之需。然而，硝酸甘油药效的发挥也与人体内一种名为ALDH2的基因有关。“ALDH2是一种酶，其活性因人而异，活性低的人硝酸甘油的药效就很难发挥。如果活性低的人把硝酸甘油当作救命药，很可能会误了大事。”刘大渔提醒道。
同样是ALDH2基因，还能产生另一种酶。这种酶是人体酒精代谢的关键物质，活性高的人，代谢酒精的能力强，活性低的人，代谢酒精的能力就差。换句话说，酒量是受基因影响的。“这就可以解释为什么有人千杯不醉有人一杯就倒，以后这种基因型的人遇到应酬酒局就可以说基因决定酒量差，不能喝。”雷秀霞笑道。
药物副作用检测——别嘌呤醇 马卡西平
刘大渔讲道，现在医生开药遵循的是经过广泛临床测试后提供的普适性剂量信息，即所有的药物在测试过程中都是以群体作为样本的。虽然药物剂量对于大多数人是合适的，但是由于个体差异，少部分人会对正常剂量下的药物产生不良反应，这类不良反应甚至可以是致命的。
李先生就差点因为药物不良反应丢了性命。他因为痛风发作到医院就诊，医生给他开了别嘌呤醇。别嘌呤醇是有效治疗痛风的药物，价格亲民被应用广泛。然而，就在李先生用药后几天，他的皮肤和眼睛开始出现烧灼的感觉，继而皮肤出现疹子……“全身就像被烧伤一样。”李先生说。原来，李先生的HLA-B*5801基因为阳性，使得他只要服用了别嘌呤醇就会发生手脚麻木、药疹甚至皮肤坏死等不良反应。2012年，中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗专家达成共识，医生在给患者使用别嘌呤醇之前，要先进行HLA-B*5801的基因检测，如果检测为阳性必须禁用这类药物。“研究显示，在中国人群中，至少有6%～8%或更多的患者是HLA-B*5801基因阳性，这种严重的药物不良反应一旦发生，对患者来说后果是非常严重的。”雷秀霞说。
与别嘌呤醇类似的还有在临床上广泛使用的治疗癫痫、神经痛的药物——卡马西平，这类药物对体内HLA-B*1502基因为阳性的患者同样会带来极其严重的副作用，所以服用此类药物之前一定要做HLA-B*1502基因检测。“因此,目前国家食品药品监督管理局已经对100多种中国药物提出在说明书上列出基因信息的要求。” 刘大渔说。
精准化用药——靶向治疗 未病先知
“近几年来，治疗癌症的靶向药物非常受到关注。比如，肺癌是我国恶性肿瘤发病率最高的癌症，其中非小细胞肺癌的治疗与EGFR、KRAS等基因突变密切相关。”刘大渔举例说。因此，针对这些基因进行靶向治疗效果好。研究统计，靶向药物让晚期非小细胞肺癌患者从8个月寿命延长到3年。“治疗非小细胞肺癌的靶向药物极其昂贵，如果没有进行基因检测就服用，吃与不吃没有差别，不但浪费钱且有可能增加患者的严重副作用。”雷秀霞告诉记者。
“基因检测，让原本的经验性治疗逐渐向精准的个体化治疗发展，让很多疾病从发病治疗到未病先知。比如像癌症这一类的疾病，如果我们在还没发病，或者早期的时候，就能通过基因检测，提前知道父母遗传给我们的一些可能会导致病变的基因并通过采用干预措施避免疾病的发生。就像美国影星安吉利娜?茱莉知道自己有乳腺癌发病高度风险因而采取了乳腺切除，这种针对性的干预措施有可能阻止疾病的发生。”刘大渔说，“当然，疾病的形成不完全是由基因决定的，还受生活习惯、环境等因素影响。当我们通过基因检测得知我们对某种疾病有易感性，就可以通过调节生活习惯来规避疾病的发生。”
药物基因检测——只需抽2～3ml血
“像很多心脑血管病患者都在使用的药物华法林，医生常常在决定剂量的时候感到非常棘手——这种药，用少一点效果不明显，用多一点副作用又会较大，医生经常要摸索很久才能给患者开出合理的剂量。但在基因检测的指导下，只要检测相关基因，结合患者的年龄、体重等其他因素就能为临床提供准确的用药剂量，缩短临床医生调整药物时间，很受医生和患者的欢迎。”雷秀霞说。
药物基因检测要怎么做？“药物基因检测只需抽取患者2～3ml血液就能进行，大部分项目都在医保的覆盖范围内。因为基因是人体与生俱来的，所以这样的检测只要做一次就能终身受用。” 雷秀霞介绍说。目前，一次测试还只能检测有限数目的几种基因。今后随着基因检测技术的发展和完善，有望实现一次抽血就能检测与所有用药相关的基因。(本报记者 赵莹 本报通讯员 黄月星)
疫苗那些事儿□广东省疾病预防控制中心 邓惠鸿 吴承刚
18世纪，英国的一位乡村医生发现接触牛痘病牛的挤奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。人类接种疫苗预防疾病的历史由此开始。两百多年来，不断有新的疫苗问世，他们为人类解决了哪些问题？又存在什么风险？面对风险，打还是不打？本报邀请广东省疾病预防控制中心副主任邓惠鸿主任医师以及广东省疾病预防控制中心免疫所副所长吴承刚主任医师带你了解疫苗那些事儿。
溯源疫苗
18世纪末，一名叫爱德华?琴纳(Edward Jenner)的乡村医生通过长期观察发现，接触牛痘病牛的挤奶女工不会患天花。于是，爱德华?琴纳将挤奶员手上的牛痘溃疡材料接种于一名8岁儿童的左臂。接种后，种痘部位局部出现溃疡，但没有全身发病，从而证实了牛痘能预防天花。据资料显示，古代世界大约60%的人口受到了天花的威胁，1/4的感染者会死亡，大多数幸存者会失明或留下疤痕。爱德华?琴纳牛痘试验的成功，标志着天花被人类制服，疫苗学与免疫学也由此诞生。
我国是世界上最早采用人工免疫方法预防天花的国家。唐宋时期已有接种人痘的记载。当时的人将患者的脓疱干燥或干的结痂制成粉，用管子吹入健康人的鼻子内或附着于棉花上塞入鼻孔，用这些非常朴素的方法来预防天花。到了清代，清政府把人痘接种列入政府计划予以推广，随即传入俄罗斯、英国、德国等国。
接种疫苗有什么作用？
根据1995年9月世界卫生组织提供的资料，自从上世纪70年代中期开始实施扩大免疫规划以来，全球减少百日咳、麻疹、脊髓灰质炎共15719万例；减少新生儿破伤风、百日咳、麻疹死亡共296.2万例。我国于1978年开始实施儿童计划免疫，全国麻疹、百日咳、白喉、脊灰、结核、破伤风6种传染病发病人数减少约3亿人次；对儿童实施乙肝疫苗免费接种后，5岁以下人群乙肝病毒表面抗原携带率已降到1%以下。
“接种疫苗不仅可以让受种者获得疫苗针对传染病的抵抗力，还可以在人群中建立免疫屏障，使那些未接种疫苗的人也可以得到保护，从而阻止相应传染病的蔓延和流行。它成功地消灭了天花，是有史以来最伟大的公共卫生成功范例。” 邓惠鸿表示。
疫苗有哪些种类？
按是否收费来划分：第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，比如我国政府规定接种的卡介苗、乙肝疫苗等；第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗，比如流感疫苗、肺炎疫苗、水痘疫苗等。
按性质来划分：灭活疫苗、活疫苗、重组基因工程疫苗。
按使用方法可划分为：注射用疫苗、划痕用疫苗、口服用疫苗和喷雾用疫苗。
一类苗和二类苗有什么区别？
第一类疫苗是国家免费提供的、公民有义务需要接种的疫苗。第一类疫苗范围，是根据国家的财力、我国传染病流行的情况来决定的，是为了优先控制严重危害我国儿童健康的传染病。
但是，第一类疫苗与第二类疫苗的品种不是固定不变的，根据我国疾病预防控制工作的需要，随着国民经济的发展与提高，原来属于第二类疫苗的产品，也有可能被纳入到第一类疫苗进行管理。比如，2002年前接种乙肝疫苗都是由受种者承担一切费用，但是，根据预防控制乙肝的需要，随着国民经济的发展，国务院决定从2002年起，将乙肝疫苗纳入国家免疫规划疫苗，该疫苗由原来的第二类疫苗变为第一类疫苗。
进口疫苗一定比国产疫苗好？
目前我国的疫苗评价标准和安全性指标，已接近甚至超过了国际标准，部分标准高于欧盟标准。在国产疫苗与进口疫苗的比拼中，无论安全性还是免疫有效性，都不会有明显的差异。
儿童接种疫苗的10大理由
1.保护孩子健康是父母的义务和职责，其中接种疫苗是预防疾病的最好方法；
2.接种疫苗可避免患上疫苗可预防的严重疾病和并发症，如截肢、肢体麻痹、听力丧失、抽搐、脑损伤和死亡等；
3.麻疹、乙肝、流脑、乙脑等仍然会感染儿童，威胁健康，甚至死亡；
4.虽然疫苗可预防疾病得到有效控制或实现无病例，但麻疹、乙肝等发病仍较普遍或脊灰极易从国外输入；
5.许多孩子不打疫苗可导致疫苗可预防疾病暴发；
6.疫苗总体上是安全有效的；
7.世界卫生组织，欧美等发达国家、发展中国家等均强烈推荐接种疫苗保护孩子健康；
8.接种疫苗可保护您周边的家人、亲戚、朋友等；
9.接种疫苗者可保护太小或有接种禁忌无法接种疫苗的人；
10.公众有通过接种疫苗维护社区健康的义务。
接种前家长该注意哪些问题？
家长应带孩子到政府部门认定的合格预防接种门诊进行预防接种，在接种前应向接种人员如实提供受种者的健康状况。例如，家长需配合接种人员，做好对新生儿健康状况的问诊和一般健康检查，提供新生儿的健康状况，包括出生时是否足月顺产、出生体重多少，新生儿出生评分情况，有无先天性出生缺陷，是否现患某种疾病等等，以便接种人员正确掌握疫苗接种的禁忌证，并决定是否接种疫苗。
哪些情况儿童不宜接种疫苗？
急性疾病：如果孩子正在发烧，特别是发热在37.6℃以上，或同时伴有其它明显症状的儿童，应暂缓接种疫苗。此外，如果孩子处于某种急性疾病的发病期或恢复期，或处于某种慢性疾病的急性发作期，均应推迟疫苗的接种，待孩子康复以后再接种疫苗。
过敏体质：个别儿童有过敏体质，接种疫苗后偶可引起过敏反应，造成发生不良反应的后果。所谓过敏体质，是指儿童反复接触某种物质，容易发生机体过敏反应，出现相应症状，其中以过敏性皮疹最为常见。如果发现曾经接种某种疫苗发生过敏反应，则应停止接种。
免疫功能不全：一般认为，儿童免疫功能不全，不仅预防接种后效果较健康人差，而且容易引起不良反应，特别是接种活疫苗时。比较严重的免疫功能不全包括免疫缺陷(例如无/低丙种球蛋白血症)、白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤等等。如果儿童容易反复发生细菌或病毒感染，感染后常常伴有发热、皮疹及淋巴结肿大等症状，应怀疑存在免疫功能不全的可能性，接种疫苗时需特别小心。
神经系统疾患：有神经系统疾患的人接种某些疫苗具有一定的危险性，因此已明确患有神经系统疾患的儿童，例如患有癫痫、脑病、癔症、脑炎后遗症、抽搐或惊厥等疾病，应在医生的指导下，谨慎接种疫苗。
怀孕后发现子宫肌瘤，要不要终止妊娠？
○医学指导：广东省妇幼保健院妇科 和秀魁
子宫肌瘤，又称子宫平滑肌瘤，是临床上女性生殖系统疾病中很常见的一种良性肿瘤。有数据统计，其发病率高达20%～30%，多发生于30～50岁的育龄期女性，子宫肌瘤的生长与女性的荷尔蒙-雌激素有关。
女性如果孕前发现有子宫肌瘤，会根据肌瘤的部位、大小和是否有症状来处理。如果症状明显影响健康、子宫肌瘤较大或位于黏膜下影响了宫腔形态，影响受孕，医生会建议手术或药物治疗，切除肌瘤或缩小肌瘤体积，但治疗后多数需要避孕1年后才能怀孕。但如果已经怀孕了才发现患有子宫肌瘤，该如何处理呢？能不能继续妊娠下去？如果继续妊娠，会对宫内的胚胎造成影响吗？
子宫肌瘤增加妊娠风险
妊娠与子宫肌瘤间是相互影响的，妊娠合并子宫肌瘤时，由于肌瘤会在一定程度上影响到宫腔，使宫腔出现变形、子宫内膜发生病变、子宫颈管出现阻塞等，这有可能会阻碍孕卵的着床而影响到宫内胎儿的生长发育，结果导致早产、流产等；随着肌瘤继续增大，压迫到子宫，也有可能会对胎儿生长发育形成障碍，导致胎位不正、胎盘低置或前置等；在分娩时，如果肌瘤梗阻，也可因降低了子宫收缩力而延长了产程；分娩后因肌瘤可导致容易胎盘粘连、胎盘排出困难、子宫收缩乏力等而增加产后出血的风险。此外，女性妊娠时会分泌很多雌激素、孕激素，这些激素可刺激肌瘤生长，从而使肌瘤迅速生长并继发各种变性，其中妊娠期主要以红色变性为主，随着肌瘤迅速增大、充血，患者可出现腹痛，伴有发热，可导致胎死宫内、流产、早产等不良后果。
发现子宫肌瘤 未必要终止妊娠
子宫肌瘤对妊娠虽有不好的影响，是否需要终止妊娠，也要根据肌瘤的大小、部位、妊娠月份以及患者的具体情况而定：
浆膜下的肌瘤。即长在子宫外面的肌瘤，这种肌瘤对怀孕的影响是比较小的，通常可以继续妊娠，但如果浆膜下肌瘤出现了蒂扭转，经保守治疗已经无效时，则需要手术干预。
肌壁间肌瘤。即肌瘤长在了肌层内，是子宫肌瘤中最常见的一种类型。肌壁间子宫肌瘤对怀孕的影响因瘤体的大小而异，如果是瘤体比较小(在5cm以下)，可以先观察下，每3～6个月复查一次超声，只要肌瘤没有明显增长，就可以继续怀孕。
黏膜下肌瘤。即肌瘤长在了子宫腔里，是子宫肌瘤类型中对妊娠影响最大的。黏膜下肌瘤因影响宫腔形态，多数会导致不孕或孕早期流产。
如果肌瘤较大或明显增大，则有可能会出现反复流产等情况。因此，在这种情况下，如果还是妊娠早期阶段，一般建议先终止妊娠并接受治疗，待宫腔恢复正常后再考虑怀孕。但如果已经到了妊娠中晚期，且妊娠期间无出现症状，则可以先进行安胎治疗，并对病情进行严密监控，注意瘤体的变化情况，以及观察是否会出现胎位不正、先兆流产等情况。如果妊娠期不幸发生了肌瘤红色变性，可采用保守治疗如消炎补液等，通常可以缓解。
定期复查密切监测
妊娠合并子宫肌瘤多数能够自然分娩，但分娩时要注意预防产后出血。如果因肌瘤妨碍胎儿下降或其他产科因素需要剖宫产终止妊娠，术中是否同时切除子宫肌瘤，也需要根据肌瘤的大小、部位和患者情况而定，原则是，容易剔除且不会导致出血多的可以术中剔除，否则就产后再观察处理。
总之，当妊娠合并子宫肌瘤时，最好找医生先评估一下肌瘤对妊娠的影响，妊娠期要注意做好监测，以便及时掌握胎儿和子宫肌瘤的生长情况，采取及时有效的措施，保证母婴安全。(本报通讯员 林惠芳)
“糖妈妈”生育，孕前须做咨询评估
○医学指导：广州医科大学附属第三医院产科 李映桃
全面两孩政策落地后，生育二孩就成为很多家庭的大事。但对于“糖妈妈”而言，生二孩要面临更多的风险。专家建议，对于两类女性——本身患有糖尿病以及生育一孩患有妊娠糖尿病、产后血糖正常的女性，都要做好妊娠前咨询评估工作，以避免发生各类并发症。
确诊糖尿病及危重程度
糖妈妈备孕二孩包括两类群体，一类是本身就有糖尿病、糖耐量受损或空腹血糖受损的女性；另一类是因第一胎怀孕期间患有妊娠糖尿病，产后血糖正常的女性。这两类人群都需要做好计划二胎前的妊娠咨询。
对于第一类人群，建议应详细了解妊娠可能对病情的影响,包括孕前控制体重，妊娠前及妊娠期需积极控制血糖的标准，孕期高血糖和低血糖的诊断和预防，孕前和孕期营养、运动、血糖检测和药物治疗的调整等。
本身就需要药物治疗的糖尿病女性，计划怀二胎之前，一定要同产科和内分泌科医生一起评估糖尿病的危重度，是否存在并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并发症的女性，怀二胎时妊娠期症状可能加重，需在妊娠期检查时由产科和内分泌科医生共同重新评估。
对于怀孕期间患有妊娠糖尿病，产后血糖正常的女性。其在此妊娠发生妊娠期糖尿病的可能性为30%～50%。因此专家建议，产后1年以上计划妊娠者，最好在计划妊娠前行口服葡萄糖耐量试验，或至少在妊娠早期进行。如血糖正常，也仍需在妊娠24～28周再行口服葡萄糖耐量试验。
多科医生评估能否怀孕
对于本身有糖尿病并发症的女性，在备孕前要进行一次全面的体检，检查项目包括：空腹和餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、甲状腺功能、尿常规、肝肾功能、血脂、血压、心电图、眼底检查等等，然后由内分泌科和产科医师对患者的病情进行评估，只有符合条件者方可怀孕。此外，在孕期也要注意各项指标的评估：
明确妊娠时进行一次眼科检查。糖尿病患者计划妊娠或明确妊娠时应进行一次眼科检查，检查是否有糖尿病视网膜病变，并由医生评价可能加重或促使糖尿病视网膜病变进展的危险因素。此外，妊娠期间也要定期检查眼底变化，直至产后1年。妊娠前及妊娠期良好的血糖控制，可避免病情发展。
患有糖尿病肾病的女性不建议妊娠。对于有糖尿病肾病的患者，妊娠可造成轻度糖尿病肾病患者暂时性肾功能减退，肾功能不全对胎儿的发育有不良影响。而对于较严重的肾功能不全糖尿病患者，妊娠或可对肾功能造成永久性损害。因此，不建议这部分患者妊娠。
评估其他并发症的发病可能。除了糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病外，糖尿病还有其他并发症，如糖尿病神经相关病变包括胃轻瘫、尿潴留及体位性低血压等，都可进一步增加妊娠期间糖尿病管理的难度。此外，妊娠前，糖尿病患者也要仔细检查心血管疾病，计划妊娠的糖尿病妇女的心功能应达到能够耐受运动试验的水平。(本报通讯员 白恬)
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