刷爆朋友圈的屠呦呦，关于她的3件事你可能并不了解
2015/10/7 生命时报
【导读】
“屠呦呦获诺奖”让这个国庆假期炸开了锅，对很多人来说，这是个意外的惊喜。10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦呦，以及另外两名科学家威廉?坎贝尔和大村智。
消息一出，立刻在国内引发热议。作为一名既非两院院士，在公众眼中也不太出名的科学家，屠呦呦为什么能够获得诺奖？荣誉背后还有哪些不为人知的故事？生命君这就为你揭晓答案。
屠呦呦资料图
丨生命时报记者 江大红
出生在殷实之家，因肺结核对医药学产生兴趣
10月5日，因尿糖有些高而在家休息的屠呦呦，和大家一样，也是当天通过媒体，才知道自己获得诺贝尔生理或医学奖。她在接受媒体采访时说，对于获奖，她并没有特别的感觉，有一些意外，但也不是很意外。“因为这不是我一个人的荣誉，是中国全体科学家的荣誉，大家一起研究了几十年，能够获奖不意外，”她说。
1930年12月30日，屠呦呦出生在浙江省宁波市一个较为殷实的家庭。她有3个哥哥，是家中独女。父亲给她取名“呦呦”，源自《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”。宋代朱熹注称，“蒿即青蒿也”。没想到，屠呦呦一辈子与青蒿有不解之缘。
她的父亲是一名银行职员，不过工作并不稳定，祖辈遗留的房产出租是维持家庭生活的主要经济来源。父亲很重视教育，屠呦呦5岁入幼儿园，1945~1946年就读于宁波私立甬江女中初中。1946年一场灾难降临屠呦呦的头上，她不幸染上了肺结核，被迫终止了学业。那时得此病，能活下来实属不易，经过两年多的治疗调理，她得以好转并继续学业。
也就在这时，她对医药学产生了兴趣。1951年她高中毕业，毅然报考了北京大学医学院药学专业。1955年大学毕业，被分配到正在筹建中的卫生部(现更名为国家卫生计生委)中医研究院中药研究所，从事中药生药和炮制研究。1965年起，转而从事植物化学研究，这也是她能参加“523”战备项目的原因之一，并最终成为发现青蒿素的关键人物。
屠呦呦入职时，正值中医研究院初创期，条件艰苦，设备奇缺，实验室连基本通风设施都没有，经常和各种化学溶液打交道的屠呦呦身体很快受到损害，一度患上中毒性肝炎。
除了在实验室内“药瓶子”外，她还常常“一头汗两腿泥”地去野外采集样本，先后解决了中药半边莲及银柴胡的品种混乱问题，为防治血吸虫病做出贡献；结合历代古籍和各省经验，完成《中药炮炙经验集成》的主要编著工作。当然，屠呦呦最引人瞩目的成就是发现青蒿素。
作为“中国神药”，青蒿素在世界各地抗击疟疾显示了奇效。2004年5月，世卫组织正式将青蒿素复方药物列为治疗疟疾的首选药物，英国权威医学刊物《柳叶刀》的统计显示，青蒿素复方药物对恶性疟疾的治愈率达到97%，据此，世卫组织当年就要求在疟疾高发的非洲地区采购和分发100万剂青蒿素复方药物，同时不再采购无效药。
目前，85岁的屠呦呦仍活跃在科研和教学工作中，是中国中医科学院中药研究所终身研究员兼首席研究员，担任青蒿素研究开发中心主任。2011年，她因发现青蒿素而荣获美国拉斯克奖，该奖有“诺奖风向标”之称。不过，由于没有博士学位、留洋背景和院士头衔，屠呦呦被当时的媒体报道称为“三无”科学家。
参加神秘战备项目，190次失败后终于成功
事实上，屠呦呦能够问鼎诺贝尔生理或医学奖，与上文中提到的“523”战备项目密切相关。20世纪60年代，引发疟疾的寄生虫——疟原虫，对当时常用的奎宁类药物已经产生了抗药性，在东南亚非常流行。
有关资料报道，在越南战争中，1964年，美军因疟疾造成的非战减员比战伤减员高出4～5倍。为此，寻找新结构类型的抗疟药成为全球棘手的热点和难点。
20世纪60年代初期，越南和我国是同志加兄弟的邻国，当时也遭受疟疾的严重困扰。越南领导人向毛泽东主席、周恩来总理提出请求，希望能帮助研制新型抗疟药。此后，解决热带地区部队受疟疾侵害，成为一项紧急援外、战备任务立项。
1967年5月23日，我国启动了“疟疾防治药物研究工作协作”项目，因属秘密外援任务，代号为“523”。在当时极端艰苦的科研条件下，中国7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员协力攻关。
两年后，屠呦呦参加“523”项目，并被任命为卫生部中医研究院“523”项目“抗疟中草药研究”课题组组长。通过翻阅历代本草医籍，四处走访老中医，甚至连群众来信都没放过，她用3个月时间，她收集了2000多个方药，在此基础上精选编辑了包含640个方药的《抗疟方药集》，再从中进行100多个样本的帅选，初步将目标锁定在胡椒和青蒿上。
然而，胡椒虽然对疟原虫的抑制率达84%，但对疟原虫的抑杀作用并不理想。至1971年9月初，筛过的中药包括青蒿，对疟原虫的抑制率高时也只有40%左右。
问题到底出在哪里？为何很多古方都提到青蒿抗疟疾的作用，民间也有用青蒿治疗疟疾的应用，但试验效果却不理想？在反复研读文献过程中，屠呦呦突然得到了启发。《肘后备急方》中记载：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”，古人用的是“绞汁”，研究效果不好会不会与水煎煮有关？青蒿中的有效成分会不会忌高温或酶？
类似的疑问还有很多。后来的实验证明，确实只有青蒿叶子才含有抗疟有效成分——青蒿素。1971年10月4日，她第一次成功地用沸点较低的乙醚制取青蒿提取物，并发现其对疟原虫的抑制率达到了100%。
为了确定它对人类是否安全有效，她和同事们勇敢地当了首批志愿者，在自己身上做实验，并在之后深入海南疟区现场，效果都得到验证。她说，用沸点较低的乙醚制取青蒿提取物，是解决问题的转折点，“是在经历了第190次失败之后才出现的。”
她曾自述：“很难描述自己的心情，特别是在经过了那么多次的失败之后，当时自己都怀疑路子是不是走对了，当发现青蒿素正是疟疾克星的时候，那种激动的心情是难以表述的。”
国际上的青蒿素“发现者之谜”，近几年才解开
犹如青蒿素的发现过程一样，屠呦呦被国际科学界熟知也经历了一个漫长的过程。2006年，美国国立卫生研究院(NIH)的传染病专家路易斯?米勒到上海参加一个关于疟疾的学术会议。其间，米勒向与会者打听，是谁发现了青蒿素，却没有一个人回答得上来。米勒询问抗疟药专家、英国牛津大学尼古拉斯?怀特，也没有得到答案。
确实，长期以来，青蒿素的发明都是作为团队成果出现的。由于种种原因，屠呦呦的个人贡献在很长时间里不为人知。也正因此，许多人认为近些年屠呦呦在国际国内获得的奖项是一种“迟到的承认”。尽管青蒿素已在国外治病救人多年，但这个神奇药物的发明者究竟是谁，很长一段时间都不知道。
尼古拉斯?怀特想到了在青蒿素之前被广泛应用的抗疟药物奎宁的历史，它最早出现于16世纪的秘鲁印第安人之中，后来被西班牙人带回欧洲使用，但印第安人从未被认定为奎宁的发现者。米勒说，“我发誓在青蒿素的问题上，我不能让历史重演。”
于是，从2007年开始，米勒与同事开始调查青蒿素的发现者是谁。在接受《南方周末》记者采访时，米勒说：“在寻找线索的过程中我们发现，尽管1960年代末到1970年代都没有论文发表出来，当世界卫生组织(WHO)的工作组在1981年到中国来了解青蒿素的时候，是屠呦呦被安排来向他们汇报发现了。”
2011年，米勒与同事在期刊《细胞》发表了他们的调查结论：“我们的发现毫无疑问地显示最大的功劳应该归屠呦呦”。同年，屠呦呦终于获得了医学科学领域最重要的奖项——拉斯克奖，获得国际认可。
事实上，屠呦呦被国人所知也经历了一段时间。1978年，“523”项目的科研成果鉴定会最终认定青蒿素的研制成功“是我国科技工作者集体的荣誉，6家发明单位各有各的发明创造”，但没有提及发现者的名字。直到1979年，国家科委将“国家发明奖”颁给青蒿素研究成果，屠呦呦的名字才作为第一发明单位的第一发明人出现。
近些年来，中国中医科学院中药研究所廖福龙，北京大学黎润红、饶毅等人，发表相关文章，梳理“523”项目的历史和屠呦呦的贡献，才让“屠呦呦是谁”逐渐在国内被人知晓。▲(本报记者综合中国中医科学院中药研究所提供的资料报道)
延伸阅读：
青蒿素的发现——中药的馈赠
作者：屠呦呦
英国《自然·医学》2011年10月号刊登新科诺贝尔奖获得者屠呦呦关于青蒿素发现的论文《青蒿素的发现——中药的馈赠》。以下是该论文的主要内容。
约瑟夫·戈尔茨坦(美国科学家，1985 年诺贝尔医学奖获得者)在《自然》杂志上撰文指出，创新(creation)和发现(revelation)是生物医学进步的两种不同途径。在从事植物化学家的工作中，特别是上世界60年代末至80年代期间，笔者有幸跋涉于这两条道路之上。
青蒿抗疟作用的发现
恶性疟原虫导致的疟疾是一种威胁人类生命长达数千年之久的一种疾病。自20世纪50年代根除疟疾的国际努力失败之后，疟疾疫情出现反弹，其主要原因是疟原虫对氯喹等当时现有的抗疟药产生抗药性。因此研制全新的抗疟药物迫在眉睫。
1967年5月23日，在国家领导人的关心下，有关部门召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”(后简称“523项目”)。在“523项目”办公室领导下，中国开展了一项全国性抗疟疾项目。
中医研究院迅速参与该项目，笔者被任命为由植物化学研究人员和药理学研究人员组成的疟疾研究组科研组长。我们一群年轻研究人员开始着手从中药材中提取可能抗疟疾活动的成分。
在工作第一阶段，我们调查了2000多种中药药方，并确定了640种具有抗疟潜能的中药制剂。从包括青蒿在内的大约200种草药中提取了超过380种提取物，并利用感染疟疾的实验鼠展开了抗疟疾实验鼠模型实验。但是，进展并不顺利，重要成果并没有轻易出现。
转折点出现于青蒿提取物显示出对疟原虫生长产生抑制作用的时候。然而，这一观察结果不具有可复制性，而且似乎与医学文献记录的先关内容相矛盾。
为了找到这一现象的合理解释，研究小组对医学文献展开了认真梳理分析。结果发现，在东晋葛洪所著的《肘后备急方》中就提到了如何治疗疟疾：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”(图1)。这句话使我恍然大悟，高温加热提取法可能会破坏青蒿中的活性成分。实验研究发现，改用低温提取可更有效地保持青蒿中活性物质的抗疟作用。
图1：葛洪(公元284-346年)所著《肘后备急方》
(a)明朝版本《肘后备急方》(公元1574年)。(b)“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”(右第5行)。(第3卷)
随后，我们将提取物的酸性部分和中性部分分离，最终于1971年10月4日，第一次通过沸点较低的乙醚制取技术成功获取一种无毒中性提取物，并在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。这一发现标志着青蒿素发现的重大突破。
从分子到药物
文革期间，无法展开新药的临床试验。因此，为了帮助疟疾患者，笔者和同事们勇敢地充当了首批志愿者，在自己身上进行实验。在自己身上实验获得成功之后，我们课题组深入到海南地区，进行实地考察，测试新药对疟原虫和恶性疟原虫感染患者的临床治疗效果。
在21位疟原虫感染者身上试用之后，发现青蒿素治疗疟疾的临床效果出奇之好。在接受氯喹治疗无效的患者中，接受青蒿提取物治疗后发热症状和血液中疟原虫数量迅速消退。
在临床试验结果的鼓舞下，我们进一步展开了青蒿活性成分的提取和纯化研究。(图2)1972年，我们发现了无色结晶活性物质，其分子量为282道尔顿，分子式为C15H22O5，熔点为摄氏156-157度(水煎后分解)。我们将其命名为“青蒿素”(汉语中“素”为“基本元素”之意)。
图2：青蒿
(a)《补遗雷公炮制便览》青蒿手工彩绘图(明朝，公元1591年)。(b)田间青蒿。
正如戈尔茨坦所言，青蒿素的发现是我们抗疟药研究的第一步，接下来的第二步就是创新发明——将自然分子转为致病药物。
我们发现，在蒿属中，只有青蒿及其鲜叶在花蕾期才含有丰富的青蒿素。然而，我们的研究团队使用的是青蒿素含量相对较小的北京本地蒿。就药品生产而言，我们迫切需要青蒿素含量丰富的青蒿。“523项目”全国合作研究人员发现了负荷制药需求的原产四川的黄花蒿。
在患者身上进行了第一种制剂为青蒿素片剂，效果不够理想。随后研究发现，其原因是陈旧压力机导致的分裂不当和药片成型不当所致。之后，研究转向纯青蒿素胶囊研究，临床试验效果满意。通往抗疟疾新药的大门再次打开。
传播推广
除了青蒿素药物生产和配方问题之外，我们也面临着有关我们最新研究而结果向全世界传播推广的挑战。青蒿素立体结构在中国科学院生物物理所的帮助下最终于1975年底获得确认通过(图3)，1977年首次发表，同年，新分子和新论文立即被化学文摘社(CAS，美国化学会下设组织)引用。1979年，青蒿素的发现及其抗疟功效研究获得中国科学技术委员会表彰，荣获国家科技发明奖。
图3：青蒿素
(a)青蒿素分子结构。(b)青蒿素三维模型。黑球表示碳原子被，蓝色表示氢原子和红色为氧原子。
1981年10月，由联合国计划开发署、世界银行、世界卫生组织赞助的疟疾化疗科学工作组第四次会议在北京召开(图4)。会议中心议题是讨论青篙素及其衍生物的发展和在世界范围推广使用的可能性。一系列有关青蒿素的介绍及其抗疟特性的报告引起热烈反响。
作为第一发言人，笔者报告了“青蒿素化学特性研究”。该报告随后于1982年公开发表。青蒿素及其衍生物在治疗中国数千名疟疾患者方面的疗效80年代举世瞩目。
图4：参加1981年疟疾化疗科学工作组第四次会议(北京)代表合影
中国传统医学会会长季钟朴教授(一排中)致开幕辞会议。笔者在二排(左四)。
青蒿素发现后
有机化学家一开始没有将双氢青蒿素视为有用的治疗剂，主要担心的是其化学稳定性。在青蒿素化合物评价期间，我们发现双氢青蒿素比青蒿素更稳定，效果强10倍。更重要的是，用这种青蒿素衍生物治疗后，疟疾复发率更低。青蒿素分子增加羟基也为通过酯化开发新青蒿素衍生物提供更多机会。
笔者科研团队后来将双氢青蒿素研制成新药。在近十年中，我和我的同事探讨了青蒿素和双氢青蒿素的其他治疗功效。
有关青蒿素发现的历史和我们获得青蒿素及其衍生物的研究过程方面的内容详见《青蒿素及其衍生物研究》(中文)一书。2005年,世界卫生组织宣布采用青蒿素综合疗法(ACT)的策略。ACT目前已广泛使用，挽救了很多人的生命，其中大部分为非洲儿童。该疗法显著缓解疟疾症状。▲(本文由生命时报特约记者陈宗伦编译)
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