NEJM：器官损伤和衰竭的常见表现——纤维化
2015/3/31 医脉通

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     与疾病相关的器官损伤会触发一种复杂的细胞和分子级联反应，形成组织纤维化。虽然这种纤维化反应在短期内可能具有适应性特点，但当它长期进展时，会形成实体瘢痕，最终导致细胞功能障碍和器官衰竭(图1)。医脉通整理如下：

    

     文中提出了四个主要纤维化反应阶段(图2)。首先，是反应的初始阶段，由原发性损伤刺激器官产生。第二阶段，是效应细胞活化，第三阶段是细胞外基质重建，两者均与第四个阶段有重叠，其间细胞外基质的活动性沉积(和吸收不足)加速纤维化进展，并最终导致终末器官衰竭。

    

     细胞和分子的发病和机制

     急性和慢性炎症往往会引发纤维化(图2)。炎症会导致上皮细胞损伤，通常是血管内皮细胞，使炎症介质(包括细胞因子、 趋化因子和其他因子)过度释放。成纤维细胞和肌成纤维细胞在许多器官已被确定为关键的纤维化效应细胞，负责细胞外基质的蛋白质合成(图2)。

     机制和临床不良反应

     心肌纤维化

     心脏通过结构和功能重塑对损伤做出反应，主要是伴有细胞外基质过度沉积的心肌细胞肥大反应。心肌纤维化通常归属为两种类型之一：反应性纤维化或替换性纤维化。纤维的反应性增生发生在血管周围，正如发生在其他组织类似的纤维化反应一样；替换性纤维化发生在心肌细胞缺失的地方。

     心肌纤维化造成心脏收缩和舒张功能障碍以及对心脏电兴奋的干扰；它也破坏了心脏复极化(图1)。致心律失常为最突出的影响。

     心脏纤维化疤痕，与心律失常和心源性猝死发生率的增加紧密相关。例如，纤维组织的细胞外体积分数3%的升幅(口服钆后用磁共振成像技术进行测量)与不良心脏事件的风险50%的增加相关。

     肝纤维化

     影响肝细胞或胆管细胞的炎症过程通常会导致肝纤维化。炎症引起应激细胞的激活，同时导致细胞外基质沉积。虽然各种效应细胞在肝脏均可合成细胞外基质，但是肝星状细胞似乎是细胞外基质的主要形成来源。大量的证据表明，星状细胞是周细胞样，对损伤做出响应转变为肌成纤维细胞。

     肝纤维化形成的最终结果是肝硬化，不良的实质病变是危及生命的恶性并发症进一步发展的基础(图1)。门静脉高压症、食管静脉曲张破裂出血、腹水的临床主要后遗症出现相对较晚，在门静脉压力上升超过12毫米汞柱肝静脉压力梯度之后。

     肾纤维化

     引起肾纤维化的因素有许多，从原发性肾损伤到全身性疾病。肾脏易受高血压和糖尿病的侵害，这两种疾病为肾纤维化的主要原因。如同其他器官一样，肾脏纤维化由细胞元件(例如，炎性细胞)和分子元件(如细胞因子，TGF-β1，CTGF，PDGF，和内皮素-1)介导(图2和3)。肾素-血管紧张素-醛固酮在高血压源性纤维化中尤为重要。

    

     无论最初的损伤原因，肾纤维化会导致功能丧失和器官衰竭(图1)。内环境稳态可以保持肾小球滤过率低至正常滤过率的约10%。随着维持稳态的机制逐渐损伤，会带来贫血，电解质调节失衡，以及pH被破坏。

     肺纤维化

     肺纤维化的发生与许多疾病相关，包括硬皮病(系统性硬化症)、结节病和感染，也可能是环境暴露(如矽尘或石棉)的结果，但大多数患者是特发性和累积进展的。

     肺纤维化的特点是实体蜂窝化，肺顺应性减低和肺功能受限(图1)。间质纤维化阻碍气体交换，最终形成异常的氧合及临床上的呼吸困难。渐进式的肺纤维化也导致肺动脉高压，右心衰竭，并最终造成呼吸衰竭。

     纤维化其他形式

     纤维化也出现在关节、骨髓、脑、眼睛、肠道、腹膜及腹膜后、胰腺和皮肤，这些部位的纤维化中受典型细胞和分子进展的驱动(图2和3)。

     腹膜后纤维化是一种罕见的表现为腹膜后间隙炎症和纤维化；大多数情况下是特发性的，而次要原因包括药物、感染、自身免疫和炎症的刺激以及辐射。患者可能出现疼痛，该疾病状况的主要临床后遗症与后腹膜结构的内容有关，包括动脉(导致急性和慢性肾功能衰竭)及输尿管(导致肾积水)。目前，这种原发性的纤维化疾病无有效的治疗方法。

     治疗

     纤维化和由此产生的器官功能衰竭至少占全世界死因的三分之一。因为纤维化较常见，对所有器官均可产生不良影响，所以它是治疗领域里一个有吸引力的目标。与疤痕组织是永久性的普遍看法相反，现有的证据表明脏器纤维化具有高度可塑性；它不是不可逆的“疤痕”，而是在某些情况下，可逆转的活跃地重建的组织成分。纤维化的发生是一个动态的涉及细胞外基质合成和沉积的过程，而纤维化的逆转则通过应激细胞的消退和基质合成与降解平衡的转变来完成(图4)。虽然尚不清楚哪些致病的或临床的因素促进可逆性，但是纤维化逆转已被证明可以导致临床愈后的改善。消除刺激是最重要和最有效的方法。

    

    

    

     未来的方向

     纤维化是许多组织病理性重建的标志和临床疾病的原因。寻找减缓、阻止、甚至逆转组织纤维化进展的方法引起广泛的兴趣。因此，理解潜在的纤维化过程的核心机制是十分重要的。提示保守细胞和分子通路的类似论文已经出现。主要的保守细胞成分是活化的成纤维细胞，也被称为肌成纤维细胞，产生大量的细胞外基质。一些主要的保守的分子过程涉及TGF-β、血小板衍生生长因子、结缔组织生长因子、血管活性化合物(内皮素-1和血管紧张素II)和细胞外整合素基质信号通路。组织纤维化有很强的可塑性，这一事实提示许多疾病发病机制的重要病因有可能成为新的治疗性干预的靶点。

     医脉通编译自：Fibrosis—A Common Pathway to Organ Injury and Failure，The New England Journal of Medicine，March 19，2015

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