如何通过读文献解决临床问题？
2015/7/7 医脉通

     ?导读

     你经常看中英文文献吗？你看文献的目的是什么？

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     2015年6月28日，在中国卒中学会第一届学术年会暨天坛国际脑血管病会议上，北京天坛医院神经病学中心、神经重症医学科杨中华教授以2015年脑血管病及重症文献为例分享了自己在文献阅读方面的感悟和收获。杨教授强调，读文献是为了解决临床问题，通过了解最新研究进展与病例报告拓宽临床思路，提出临床问题，用科研的思维方式解决临床问题，终极目的是更好地服务于临床实践。

     杨教授介绍，自己经常关注的杂志有NEJM、LANCET、JAMA、Stroke、CCM与AJNR等，会有选择地进行精读和泛读，浏览目录和研究结论可帮助快速阅读，同时根据自身需要选读部分研究摘要或全文。

    

     临床上如何进行抗血小板治疗是常见问题之一，杨中华教授介绍了如何通过运用文献解决以下备受关注的问题。

     临床问题一：溶栓后早期病情加重者是否应该提前使用抗血小板药物？

     1、静脉溶栓后血管再闭塞，提前使用阿司匹林是否获益？

     数据显示，静脉溶栓治疗后约1/3的患者会出现血管再闭塞，目前认为这与机体抗血小板活性增强有关。指南推荐应在溶栓后24小时开始使用抗血小板药物。那么，提前使用抗血小板药物能否降低患者发生再闭塞风险并改善预后呢？

     2012年发表于《Lancet》的ARTIS研究是一项前瞻性多中心随机开放盲法研究，受试者为阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者；排除发病前5天服用抗血小板药的患者(虽然此类患者溶栓后的出血风险增加，但血管再闭塞机率降低)。研究组(静脉阿司匹林组)溶栓开始90分钟内接受静脉阿司匹林300 mg(322例)治疗，对照组(标准治疗组)溶栓24小时后给予抗血小板治疗(320例)。主要终点为90天mRS评分0~2。结果显示，标准治疗组与静脉阿司匹林组主要终点发生率分别为57.4%与54%，P值无显著差异；出血事件发生率分别为1.6%与4.3%(P=0.04)。由此可见，溶栓治疗时提前进行抗血小板药物治疗不但不改善患者预后，反而会增加出血风险。

    

     2、溶栓后神经功能恶化者提前使用阿司匹林也许能够获益？

     ARTIS研究入选的患者还包括溶栓后未出现加重的患者，这类患者提前给予抗血小板药物获益的可能性不大，而那些溶栓早期就发现加重的患者或许能够获益。2014年《Stroke》杂志发表的ARTIS研究事后分析目的在于探讨溶栓早期恶化的患者提前给予ASA的疗效。早期神经功能恶化(END)定义为溶栓后24小时内NIHSS增加≥4。其中症状性脑出血(SICH)所致END 14例，脑缺血(CI)END 17例。结果发现，阿司匹林不改善END-CI预后，反而增加END-SICH出血风险。无论患者溶栓后病情是否加重，提前使用阿司匹林都无法改善其获益。

     3、r-tPA联合GP IIb/IIIa抑制剂是否改善患者的预后？

     既然阿司匹林不行，那么我们能不能换成其他的抗血小板药物呢？提前使用GP IIb/IIIa抑制剂是否改善患者的预后呢？2013年发表于《Stroke》杂志的CLEAR-ER II期研究是一项多中心双盲随机安全性研究；受试者为发病<3小时且NIHSS>5急性缺血性卒中患者，按照5:1比例随机进行联合治疗(0.6 mg/kg rt-PA+依替巴肽135 ug/kg推注，0.75 ug/kg/min×2h，n=101)与标准治疗(0.9 mg/kg rt-PA，n=25)；安全性终点为36小时内症状性颅内出血发生率，有效性终点为90天内mRS≤1，或恢复到基线mRS。结果显示，联合治疗组症状性出血发生率为2%，标准治疗组为12%，无症状性出血、90天死亡、卒中等发生率无差异，即联合治疗的安全性良好，而有效性将在III期研究中进行验证。2-3年后，我们将跟据III期研究结果决定是否使用联合治疗方案代替当前的标准治疗方案。

    

     临床问题二：阿司匹林抵抗患者增加氯吡格雷是否获益？

     临床上，我们将长期服用阿司匹林而发生卒中的情况称为阿司匹林抵抗或阿司匹林治疗失败。研究数据显示，15%~20%患者存在阿司匹林抵抗现象。针对此类患者，我们通常采用增加阿司匹林剂量、换用其他抗血小板药物(氯吡格雷或西洛他唑)或双联抗血小板治疗；但是由于证据水平较低，最新指南并没有推荐这些治疗方案。

     SPS3研究为多中心随机对照试验。研究对象为发病2周~180天内症状性腔隙性卒中患者(无需外科治疗的同侧颈动脉病，无心源性卒中的重要危险因素)；随机给予阿司匹林325 mg+氯吡格雷75 mg或阿司匹林325 mg治疗；SPS3中两组共838例阿司匹林抵抗患者。2014年发表于《Neurology》杂志的SPS3事后分析将这些患者分为ASA组(411例)和双抗组(427例)，主要终点为缺血性卒中和颅内出血。事后分析目的在于明确阿司匹林抵抗患者进行双抗治疗是否优于单抗。结果显示，两组患者每年卒中发生率无明显差异，而且双抗组患者死亡风险高于单抗组。分析还显示，传统危险因素多的患者容易发生阿司匹林抵抗；存在阿司匹林抵抗的腔隙性卒中患者加用氯吡格雷后仍然无法获益，反而增加死亡风险。

     临床问题三：主动脉弓动脉粥样硬化性卒中双抗和抗凝的优劣？

     有研究认为主动脉弓动脉粥样硬化性卒中的患者复发风险较高，当主动脉弓斑块厚度超过4 mm，其每年卒中复发风险约为26%。因此，有人提出此类患者应进行抗凝或是双联抗血小板治疗以降低复发风险。但目前还不知道应该选择抗凝还是双抗。

     ARCH研究是一项前瞻性随机对照开放标签的优效试验。受试者均为非致残性卒中或TIA合并主动脉弓动脉粥样硬化的患者，TEE胸主动脉斑块厚度≥4 mm；随机接受阿司匹林+氯吡格雷(172例)或华法林(INR2~3，177例)。主要终点包括脑梗死、MI、PAD、血管性死亡或颅内出血。结果显示，华法林组终点事件发生率更高，而双抗治疗更具优势，而且双抗组与华法林组血管性死亡分别为0例和6例。因此，研究者建议主动脉弓动脉粥样硬化性卒中患者首选双抗治疗，持续3个月后改为单药抗血小板治疗。同时研究还发现，若患者依从性良好，INR控制非常理想(超过77%的INR检测结果在2~3之间)时，抗凝治疗优于双抗治疗。

    

     临床问题四：颈/椎动脉颅外夹层者双抗是否可以替代抗凝治疗？

     目前指南建议，颈/椎动脉颅外夹层患者主要进行抗凝治疗。2015年发表于《Lancet Neurol》杂志的CADISS II期研究是国际多中心随机开放标签平行研究。受试者为发病7天内的颅内颈/椎动脉颅外夹层患者，随机接受抗血小板治疗(双抗与单抗各占一半，n=126)与抗凝治疗(n=124)，抗血小板药物根据医生习惯进行选择，抗凝治疗选择肝素桥接华法林(INR 2~3)。主要终点为随机3个月时同侧卒中或死亡。结果显示，两组主要终点发生率无显著差异(1例vs 3例)。夹层患者的卒中复发率并没有以往所想的那么高，此类患者应尽可能选择抗血小板治疗；而且复发均发生在前10天，因此双抗或抗凝治疗持续时间不宜过长。该试验若想得到阳性结果大概需要入组10000例患者，而按照目前的入组速度可能需要250年左右。

    

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