深度解析：细胞自噬为何获得2016年诺贝尔奖？
2016/10/4 医脉通

     一

     二

     三

     自噬常可以分为3 类：

     1、巨自噬( macroautophagy)：是由内质网的单层膜凹陷形成杯状双层膜样的分隔膜，进而完全包绕待降解物形成自噬体而降解。

     2、微自噬( microautophagy)：是指溶酶体主动、直接吞噬胞浆成分的一种方式。

     3、分子伴侣介导的自噬 ( chaperone-mediated autophagy，CMA)： 能帮助未折叠蛋白转位入溶酶体，胞浆内蛋白质结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中被溶酶体酶消化. 因此，它可以有选择性的降解蛋白质。

     那么，细胞是如何自噬的呢？大量的科学研究证实，细胞的自噬大致分为三个步骤：

     1、吞噬泡(Phagophore)的形成：细胞在接受饥饿、某些激素等自噬诱导信号后，在被降解物的周围开始形成脂质体样小的双膜结构，然后不断向两边延伸，形成一个小的类似"脂质体"样的膜结构，然后不断扩张，成为为吞噬泡。

     2、自噬体(Autophagosome)的形成：随着吞噬泡的不断延伸，将要被降解的胞浆成分，如：受损细胞器及营养成分揽入膜内，然后形成密闭的球状结构，形成了自噬体。

     3、自噬溶酶体(Autophagolysosome)形成：自噬体与溶酶体发生融合而形成自噬溶酶体，在自噬溶酶体内，自噬体的内膜被溶酶体酶降解，自噬体和溶酶体的内容物合为一体，自噬体中细胞“废弃的零件”也逐一被降解，降解的产物有用的氨基酸、脂肪酸等被输送到细胞的胞浆中，供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。

     四

     五

     A 自噬细胞的活性与抑制细胞增殖有关：在人乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中，观察到高频率的Becline 1单等位基因缺失，在人乳腺癌细胞系MCF——7中，Becline 1蛋白的表达下降。稳定转染Becline 1促进了细胞的自噬活性，降低了其成瘤能力。而乳腺癌的治疗药物他莫昔芬可以通过激活细胞自噬，由神经介质上调 Becline 1表达而发挥作用。

     B 抑制自噬，增加放化疗的敏感性：大量研究证实，自噬抑制剂可以增强胶质瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、直结肠癌和前列腺癌对放化疗的敏感性，因此，自噬抑制剂与常规治疗联合应用，可以提高放化疗的敏感性。

     C 诱导自噬：促进肿瘤细胞死亡，如：三氧化二砷可以诱导细胞产生自噬性细胞死亡，从而缓解淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤的病情。促自噬药物替莫唑胺，可以选择性杀灭胶质瘤细胞。

     至于自噬在肿瘤发生中的作用，不同器官的肿瘤，或者同一器官不同类的肿瘤，甚至同一肿瘤的不同发展阶段均有所不同，因此，如何使抗肿瘤药物有效诱导肿瘤细胞产生自噬，继而引起细胞死亡，同时消除自噬对肿瘤细胞的保护作用，是我们值得思考的问题。但通过调控细胞的自噬水平，通过靶向性药物及自噬基因的靶向治疗控制肿瘤的发展，为肿瘤的治疗开辟新的前景。

     2、 神经退行性疾病：研究表明，蛋白质的错误折叠和聚集能明显促使神经退行性疾病的发展。错误折叠和聚集的蛋白质可通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)，及巨自噬和微自噬两个自噬溶酶体途径清除。神经细胞自噬活性的降低明显干扰蛋白质的降解和细胞器功能，而提高自噬活性有助于清除易聚集的蛋白质并促进神经元的存活，在神经保护与神经损伤和死亡中起着重要的作用。但是过度的自噬活动对神经细胞是有害的，这一技术有望在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化等神经退行性疾病得到应用。

     3、传染疾病：细胞的自噬是人体抵抗病原微生物的重要途径，它可以激活先天性免疫和获得性免疫，可以维持免疫细胞的稳态和降解病原微生物，对于一些传染性疾病控制和治疗是有意义的。

     4、心血管疾病：多种心血管疾病都伴有心肌细胞的自噬功能的改变，如：中毒、感染和免疫性疾病引起的心肌损伤，最后会激活自噬对心肌的修复功能，如损伤强烈，会导致细胞发生程序性死亡。在动脉粥样硬化中，巨噬细胞通过降低细胞外基质和加速斑块内平滑肌细胞的死亡，对影响斑块的稳定起到了一个关键的作用。因此，我们有望通过自噬的调节来延缓心肌的衰老、治疗或预防动脉粥样硬化斑块的破裂和猝死的发生。

     5、肺部疾病： 在肺细胞中，自噬可能是对氧化应激引起的损伤的适应性反应。已有研究证实，慢性阻塞性肺病的发病机制中，与氧化应激、炎症、免疫、染色体重组、吸烟和其他污染物、生物燃料所致的氧化剂和抗氧化剂失调有关，外源性氧化剂是炎症和慢阻肺的发病重要原因。低氧的环境也与自噬密切相关，低蛋白血症和蛋白氧化剂的状态有关。越来越多的资料证实，自噬对慢性阻塞性肺病、肺结核、肺心病、哮喘、呼吸衰竭和肺癌的发生、发展和治疗中有密切关系，

     其他：有研究证实，周期性服用抗脂药物、抑制胰岛素分泌的药物和轻度的节食，可以起到抗衰老的作用，其机理可能与降低胰岛素的水平刺激了机体的抗衰老细胞的修复机制，这就是细胞的自噬。

     我们有理由相信，大隅良典的获奖，将会引发对细胞自噬的研究热。随着对自噬现象研究的深入，我们将会获得更多的研究成果，让这一技术造福了人类。

     参考文献

     1 Levine B， Klionsky D J. Development by self-digestion:molecular mechanisms and biological functions of autophygy[J].Dev Cell， 2004， 6( 4) : 463- 477

     2 Crotzer V L，Blum J S. Autophagy andintracellular surveillance:Modulating MHC class II antigen presentation with stress [J] .Proc Nat Acad Sci USA， 2005， 102 ( 22) : 7779-7780

     3 Liang XH, Jackson S, Seaman M,et al.Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1.Nature，1999， 402(6762):672-6.

     4 Scarlatti F, Bauvy C, Ventruti A，et al.Ceramide-mediated

     macroautophagy involves inhibition of protein kinase B and up-regulation of beclin 1. J Biol Chem.2004 Apr 30;279(18):18384-91.

     5 Kanzawa T， Kondo Y，Ito H， et al.Induction of autophagic cell death in malignant glioma cells by arsenictrioxide[J].Cancer Res， 2003， 63( 9): 2103-2108

     6 Donati A, Cavallini G, Carresi C,et al.Anti-aging effects of anti-lipolyticdrugs. Exp Gerontol.2004,39(7):1061-7.

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