中药复方的未来:在现代医学体系下完善
2015/2/14 医学界杂志

    

     来源:心希望快讯微信号

     背景介绍:

     今年1月,《Science》中医药专刊刊登了一篇关于中药复方的专题论述(Science,2015, 347(6219 sppl),S40-S42)。文章由第二军医大学和剑桥大学合作完成,主要总结了国内心血管领域临床常用药物--麝香保心丸多年来在还原论和系统生物学思想指导下的研究成果。

    

    

     对此,上海和黄药业负责人介绍道:“麝香保心丸的现代化研究从未间断,这篇论述是一次阶段性总结,希望借助《Science》的影响力向西方人‘科普’,适当改善业界对中药复方的刻板印象。”

     如何在现代医学体系的促进下变得更加完善,在一定程度上,麝香保心丸的科研尝试为中药未来展示了一种可能性。

     译稿摘要:

     中药复方同西药的polypill相似。Polypill是由多个具有治疗作用的药物组成的药物制剂,用于治疗其中一种或多种疾病。典型polypill药物的例子是Polycap,其包含阿司匹林、辛伐他汀、雷米普利、阿替洛尔和氢氯噻嗪。该药用于治疗高血压、预防心梗和卒中。中药复方一词是指一组来源于不同植物、矿物质或动物等天然产物的有治疗作用的活性化合物。例如复方青黛片中包括As4S4,靛玉红和丹参酮ⅡA,已被证明可用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。在欧洲,一个五味药材组成的处方已被欧洲药品管理局批准为用于治疗鼻窦炎和支气管炎的植物药。

     麝香保心丸是复方生物活性和作用机制研究中走在前列的代表药物。麝香保心丸是由宋代《太平惠民和剂局方》中的名方苏合香丸发展而来,在南宋时期,古人用来治疗胸痹。现代的麝香保心丸是在1981年由戴瑞鸿教授带领的研究团队研制。整方包括七味药材。如今,麝香保心丸已成为我国临床上广泛用于治疗由冠心病引起的稳定性心绞痛、胸痛、胸闷等症状的特效药。临床大规模随机、前瞻性研究表明麝香保心丸显著可降低冠心病心绞痛发病频率、减少硝酸甘油的使用次数;通过心电图和心肌造影评价,可以看出麝香保心丸可有效减少心肌梗死性病变。

     但是,同其他复方一样,若在严格的食品和药品法规的国家用于患者的治疗,麝香保心丸一样有许多要解决的问题。同西药polypill不同,ploypill是在组合前每一个有效成分都单独合成并独立应用于临床实验,而中药复方则相反。目前麝香保心丸的物质基础、药效动力学、药物代谢动力学以及药物的相互作用都需要阐明。

     还原论研究-麝香保心丸的分解

     现代的分离技术如气相和液相色谱结合质谱技术,可以清楚的说明复方中的确切化学成分。到现在为止,麝香保心丸中的70个非挥发性成分和40个挥发性成分已经被确认。在随后的口服麝香保心丸大鼠血液中又发现了22个原型入血成分和8个代谢产物。这些分析技术的应用有助于建立麝香保心丸的“化学指纹图谱”。该技术有利于产品从药材到产品的批次间稳定性的控制,为复方药物临床有效性和安全性提供了重要技术保障。

     化学指纹图谱还十分有助于研究复方中的活性化合物。多种类型的化合物在麝香保心丸的化学指纹图谱中鉴别,如蟾蜍甾二烯类物质,人参皂苷类物质及胆酸类物质。其中,两个被鉴定的胆酸(熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸)已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为chenodiol和ursodiol,临床用于保护和治疗胆结石。这些胆酸类物质可减少胆固醇的生成并减少高甘油三酯血症的发生,降低发生冠心病的风险。蟾蜍甾二烯类物质存在于麝香保心丸的重要药材蟾酥中,同来源于植物药的地高辛同是强心苷类物质。地高辛是已被FDA批准用于抗心律失常和正性肌力药物。主要的蟾蜍甾二烯类化合物如蟾毒灵是Na+,K+-ATP酶抑制剂可增加心肌的收缩力,可抑制在心力衰竭时肾素-醛固酮系统的紊乱。小分子肉桂醛(肉桂的主要成分)可通过抑制TRPV1和TRPA1蛋白促进血管扩张。上述降低胆固醇、减少高甘油三酯血症及增加心肌收缩等功效可能是麝香保心丸心脏保护功能的一些途径。在以还原论为指导的复方研究方法中,要完全解释复方的重要作用机制及活性化合物还需更深层次的研究。

     系统生物学方法:整体的麝香保心丸

     系统生物学为复方的作用机制研究提供了另一种研究方式,并成功应用于两个抗心绞痛药物的研究,雷诺嗪和伊伐布雷定。和通过单个化合物来研究复杂体系的还原论方法相比,系统生物学方法通过转录组学、蛋白质组学、代谢组学及生物信息学方法重点研究生物学网络的变化和分析。最近,我们采用化学基因组学技术对复方开展了广泛的体外作用机制研究。例如,我们采用药物诱导的酿酒酵母,可以系统的考察单一物质干扰或混合物质(麝香保心丸)干扰细胞后所产生的相关功能性信息。对麝香保心丸高度敏感的杂合菌株可揭示麝香保心丸的作用通路和靶点,为其在细胞背景下的作用机制提供线索,从而使新分子的作用机制得到揭示。

     代谢组学方法的优点已经在麝香保心丸的机制研究中被证明。在心肌梗死大鼠模型中,PLS-DA分析模型揭示大量的血液和尿液生物标志集中在氧化损伤,能量代谢紊乱、氨基酸代谢紊乱及炎症反应中。麝香保心丸口服后可显著逆转部分标志物,包括乳酸,高半胱氨酸和前列腺素E2至正常水平。麝香保心丸和其它复方的化学基因组学和代谢组学的分析能够全面揭示在细胞中的作用机制和靶点确认。

     从复杂到简单:复方新的发展方向

     由于复方中存在大量的非活性成分,因此活性成分的组合可以大大简化复方,以方便靶点的确认和机制的分析。早期我们实验研究复方麝香保心丸的活性成分组合,并且已在心梗动物实验中取得了较好的效果,说明了还原论和系统生物学方法在研究复方中的潜力。最终,复方可以通过严格的质量控制和纯化,去除无用的化合物,为临床创造新一代的polypill。

     作者简介

     柳润辉1、R. Scott Runyon2、Yuchong Wang3、Stephen G. Oliver3、樊台平2、张卫东1

     (1、第二军医大学药学院;2、剑桥大学药理室;3、剑桥大学系统生物学中心与生化部)

     (本文系机构供稿,其学术论述不代表《医学界》观点。)

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