胆固醇治疗将进入“后他汀”时代？
2015/3/20 医学界杂志

    

     前些天我接受了一家媒体采访，请我结合该研究谈谈对于降胆固醇药物格局变化的预期，我的回答很简单：“不会有太大的变化，至少近5年内不会有谁能够撼动他汀的基石地位。”

     继IMPROVE-IT研究为胆固醇吸收抑制剂所带来的惊喜之后，关于PCSK9抑制剂的临床前期试验也捷报频传。现有研究表明，这类新药具有强效降胆固醇作用，为其临床应用展现了良好前景。正是由于上述背景，有人认为“后他汀时代”已经来临，也有人推测由他汀、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂所组成的三足鼎立局面正在浮现。

     但我认为这些都不会发生。原因很简单：迄今为止，无论在降胆固醇作用方面，还是在改善临床预后方面，他汀均拥有最为充分的证据。从1994年4S研究揭晓至今，他汀的辉煌已经持续20余年，并且仍将持续下去。他汀在动脉粥样硬化性心血管病的一级预防和二级预防中的基石地位在近年内不可能被动摇。虽然SHARP研究与IMPROVE-IT研究为胆固醇吸收抑制剂的临床应用奠定了初步基础，但依折麦布的临床获益是在他汀治疗基础上实现的。百年学说“胆固醇理论”认为，降低胆固醇水平是患者获益的根本机制。

     我认为PCSK9抑制剂这类新药短期内并不能与他汀抗衡。首先，是临床终点研究证据的缺乏。此类药物长期应用的有效性和安全性(特别是对临床心血管事件的影响)尚待随访时间足够长、样本规模足够大的随机化临床研究证实。其次，此类药物是注射剂型，虽然每一两周注射一次，依然会对患者依从性产生影响。第三，也是最为重要的原因，就是价格因素。由于前期研发费用昂贵，此类新药上市后的价格肯定不菲。由于他汀的价格逐渐降低，即使若干年后PCSK9抑制剂被证实具有与他汀相似的临床疗效与安全性，其高昂的治疗费用也会成为推广应用的瓶颈。因此其临床应用空间可能仅限于经过他汀伴或不伴依折麦布治疗后效果欠佳的少数高胆固醇血症(特别是胆固醇水平严重升高的家族性高胆固醇血症)患者。

     由上述分析可见，无论胆固醇吸收抑制剂还是PCSK9抑制剂均不可能拥有与他汀相似的地位，二者只能作为他汀类药物的补充，以配角的身份出现。所谓“后他汀时代”或三足鼎立局面，只是魅力无限的海市蜃楼，至少在未来5-10年内可以这样认为。

    

     后他汀时代是指在降脂治疗并改善预后方面，他汀类药物“一枝独秀”的局面不复存在。“他汀类药物初始剂量翻倍，降脂得益增加6%”的困境已经Over，“大剂量他汀方案”必将Out，在常规剂量他汀基础上加依折麦布或PCSK9抑制剂将为我们提供更多的选择。

     OSLER 1和2随访11个月的结果

     3月15日，Marc Sabatine 博士宣布了本届科学年会最重磅的Late-Breaking Clinical Trial。 随机入选4465例患者、初步平均随访11月的OSLER 1和2结果表明：在他汀基础上加evolocumab 140 mg每月2次或420 mg每月1次，患者胆固醇持续降低，降低幅度高达61%。更重要的是：1年后，他汀单药组(2.18%)相比，“他汀+evolocumab组主要不良心血管事件(MACE)明显降低(0.95%)。研究者认为，大幅度降低胆固醇是MACE快速显著降低的原因。这个初步结果也提示：与温和的胆固醇干预策略相比，更大幅度降低患者胆固醇能更早取得临床获益。

    

     至此，PCSK9抑制剂短期的安全性、有效性和对不良心血管事件的预后价值，已初步得到令人振奋的短期结果，后续混和的Ⅲ、Ⅳ期临床试验——更长期的安全性、有效性和预后价值，将在2017年揭晓。

     Late-Breaking Clinical Trial 延伸分析

     高胆固醇血症是冠心病的首要危险因素，也是必要条件。就对冠心病总死亡率下降的贡献而言，“钢铁长城”支架的贡献率仅占4%；血脂、血压、血糖控制加戒烟却高达60%以上。上世纪末，里程碑式的4S临床试验结果公布后，我们迎来了“他汀的革命”或“他汀时代”，这也是他汀类药物“独领头上天一方”时代——除他汀类药物外，其他调脂药对MACE，几乎无预后意义。

     在这个激动人心的“他汀时代”，他汀类药物也面临着一些新的困境。1.相当一部分患者，单独应用他汀血脂控制不达标。2.部分患者存在对他汀类药物的抵抗或不耐受。3.存在“在初始剂量基础上，他汀类药物剂量翻倍，降脂得益仅增加6%”这一瓶颈，同时，随他汀类药物剂量的增加，药物副作用也明显增加；4.对家族性遗传性高胆固醇血症患者、特别是纯合子患者，他汀类药物的作用有限。

     另一方面，面对庞大的高胆固醇血症人群，基于雄厚的经济基础、占GDP高达18%的殷实医疗卫生资源，在“他汀 + 依折麦布”和“他汀 + PCSK9抑制剂”前夜，2013年美国心脏协会(AHA)出台了即使在美国国内也备受争议的新胆固醇指南——取消降脂治疗的目标值，强调应用大剂量他汀。

     大剂量他汀，无法逾越“6%瓶颈”。在处于药物研发(R & D)下游的发展中国家，大剂量他汀自然也会严重偏离最佳“费用-效益比”、“风险-得益比”—— 一个治疗学的基本原则。很快，大剂量他汀遇到一个潜在的颠覆者和一个现实的终结者。2014年，数项有关PCSK9抑制剂降脂效果的临床试验大大开阔了我们“他汀时代”现存知识边缘——大剂量他汀的一个潜在颠覆者。

     2014年底AHA科学年会上公布的IMPROVE-IT结果表明：在中等强度他汀类基础上加依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%。“辛伐他汀+依折麦布”可使总心血管事件风险进一步降低6.4%，绝对风险减少2%，缺血性脑卒中降低21%，心血管事件风险降低14%，卒中风险降低14%，心肌梗死减少10%，而且安全性良好，不增加不良反应的风险——大剂量他汀的一个现实终结者。

     3月15日， 随访11个月的OSLER 1和2临床试验结果，初步回答了业内聚焦的一个重大问题：他汀基础上加用PCSK9抑制剂，可使MACE明显降低。

     他汀类药物一枝独秀的时代已经Over，大剂量、高强度他汀时代必将Out。我们正在昂首阔步走向一个新时代，“后他汀时代”：在他汀类药物的基础上，我们有“他汀 + 依折麦布”和“他汀 + PCSK9抑制剂”等更多的降脂治疗选择，给患者带来更好“风险-得益比”的选择。

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    http://www.duyihua.cn
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