国人发明的癌症疫苗，竟未用于中国
2015/6/27 医学界
导读：这支中国人参与研发的疫苗，在全世界120个国家接种了上亿人次，却未能在中国上市。
作者：林菲菲
来源：“医学界杂志”微信号
医院诊室里，一位母亲带19岁的女儿来看月经不调。临走前，母亲拿起病历，忽然问道：
“医生，宫颈癌疫苗有用吗？你看我女儿有没有必要打？”
诊室里的小刘医生愣了一下--这不是“有没有必要”的问题，而是“能不能打”的问题。在大陆，除了少数几批接受疫苗试验的志愿者，其他人要接种宫颈癌疫苗，只能前往香港或其他国家、地区。这个问题对大陆的患者而言，问得太“超前”了。
有1/2中国“血统”的疫苗
并非只有小刘医生遇到这种尴尬。复旦大学附属妇产科医院宫颈科副主任医师张宏伟对《医学界》介绍说，在医院里，主动向医生咨询HPV疫苗的患者并不多：“毕竟，这种疫苗并没有在我们这边上市。但有些了解的人，有时候会很执着、很详细地向我们询问。”
“为什么没有？美国不是早就上市了吗？”“我们的医院什么时候会引进？”“一定要去香港才能打吗？要打三针来回很麻烦，我可以加钱的。”遇到这些问题时，医生们往往不知道该如何解释，为何这支中国人参与研发的疫苗，至今仍未能在中国获批上市。
HPV疫苗，也有人称宫颈癌疫苗。但HPV感染不仅可引发宫颈癌，还可引起HPV相关的外阴癌、口腔癌、尖锐湿疣等多种疾病，对男性的相关疾病也有保护作用。
80年代，德国病毒学专家楚尔·豪森在宫颈癌切片中发现了新的人类乳头状瘤病毒(HPV)DNA，随后证实了99.7%的宫颈癌患者可检到人类乳头状瘤病毒，揭示HPV致癌的机理，为开发HPV疫苗打下了基础。也因此，楚尔·豪森在2008年被授予诺贝尔生理学或医学奖。
鲜为人知的是，这支疫苗最初的两名研发者中，有一名中国人。1991年，中国科学家周健和澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽在昆士兰大学的实验室里，用重组DNA技术人工合成了内核不含DNA的HPV病毒样颗粒，并申请专利。
周健博士出生于杭州，在温州医学院求学期间，就对HPV产生了浓厚的兴趣，后来在剑桥研究访问时收到弗雷泽的邀请，合作合成病毒样颗粒。随后，这项技术经过不断的提炼、优化、试验、临床试验，最终疫苗在2006年6月上市，掀开了医学史上具有划时代意义的一页。遗憾的是，周健博士在1999年意外病逝，并未能看到它投入应用。
2015年6月11日，在巴黎举行的欧洲发明奖将年度“最受欢迎发明奖”颁予周健和伊恩·弗雷泽，由周健博士遗孀和弗雷泽共同领取。以他们的研发成果为基础的Gardasil，是上市的第一支HPV疫苗，至今已在包括中国香港、澳门、台湾在内的全球120多个地区和国家使用，累积注射超过1.25亿次。
中国大陆，却不在这张长长的使用名单上。
曲折的审批
按正常流程，引入国外的疫苗之前，需在本国人群中完成上市前的三期临床试验，保护率、安全性等符合规定的标准，方可批准上市。
其实在2006年上市之前，疫苗曾在包括台湾在内的亚洲地区进行过大规模临床试验，试验数据通过了美国FDA的审批。但中国、印度和日本还是坚持在引入前需完成本土临床试验。
按流程行事当然无可厚非。但为何当日本、印度早早就引入、使用疫苗时，我国却还未通过审批呢？
验证疫苗的试验，简单来说，就是随机找一批人打上疫苗，观察他们的发病率。普通人群的发病风险，与这些试验者的发病风险的差距，就是疫苗的保护作用。如果是流感疫苗，一两个季度就能计算出流感发病率，但癌变却是个相对漫长的过程。
有人指出，对验证HPV疫苗而言，癌变并非合适的观察指标--这只疫苗本身的作用是为了预防HPV感染，从而避免引发癌症的诱因，既如此，只要没有感染，就证明了疫苗的保护率。
2014年4月，WHO也在报告中建议，“将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。”日本和印度均采纳了WHO的建议，用“持续感染”作为观察终点，较早地完成了试验数据的计算和审批。
然而，中国却没有采用这项建议，仍以“出现二级以上瘤变”为观察指标。
错过的9年
长期以来，宫颈癌发病率位于妇科肿瘤的第二位，发病率仅次于乳腺癌。但在2006年第一支HPV疫苗上市后，欧美、澳洲等多个国家均将其纳入基础免疫计划，对适龄人群进行接种。随着疫苗的推广，这些国家宫颈癌的发病率逐渐下降，HPV相关其他疾病发病率也相应减少。
但中国的宫颈癌发病率仍居高不下。据肿瘤统计数据，我国宫颈癌新发患者15-17万，2012年，因宫颈癌死亡近2万人。
在宫颈科，张宏伟有时候一天就会接诊3到4例宫颈癌患者。“现在，早期的宫颈癌多数可治愈。但晚期患者预后较差，且容易复发，还有一些病理类型特殊的宫颈癌，恶性程度较高，预后更差。”
张宏伟对《医学界》表示，国内宫颈癌发病率偏高，不全是HPV疫苗缺如的问题。目前，宫颈癌是一种可以治愈的疾病，需要做到早期发现、早期诊断及早期治疗。
“预防宫颈癌，主要通过宫颈癌筛查，宫颈癌筛查新三阶梯包括宫颈细胞学+HPV病毒检测、阴道镜检查及宫颈组织病理检查。我们国家的筛查频率相比国外更高，多数采用一年一次细胞学筛查，国外推荐的是两年、三年一次。但即使是这样的筛查频率，我们还是看到有些半年前筛查还是阴性的，半年后却诊断出宫颈癌的特殊病例。”
张宏伟医生解释说，筛查的准确率并非是百分百。这与临床医生取材宫颈脱落细胞满意度、阴道镜活检的准确性，以及病理医生阅片误差密切相关，多个环节都可能造成一定的漏诊率。此外，虽然我国全力推广宫颈癌筛查，但由于筛查主要在医院开展，仍有部分女性未能得到及时的检查。
在这种情况下，HPV疫苗更显得重要。
新出的9价疫苗
由于大陆疫苗的缺席，广州的妈妈们在论坛上讨论“赴港打疫苗攻略”，甚至“组团”去香港打疫苗；豆瓣小组上，偶尔冒出一些留学生注射疫苗的帖子，每一出现，后头便疯狂跟帖：“不是说处女打才有用吗？”“原来男生也可以打啊”“打后有什么感觉？”跟帖的劲头，就像民国时期在进步青年当中疯传《国富论》一样。
当国内大部分人还不知道有其存在的时候，国外的HPV疫苗却在更新迭代。从四价、二价到九价，从自费到医保买单，从自愿接种到强制推广，关于HPV疫苗的新闻屡屡抢占头条。
去年10月，美国FDA审批通过了新的9价疫苗，覆盖病毒种型更广，在四价疫苗基础上添加了31、33、45、52、58型HPV剂型，提高了12-19%保护率，可预防89.4%相关疾病的发生，包括HPV引起的女性宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、尖锐湿疣，以及男性HPV相关的生殖器癌症、口腔癌、喉癌和尖锐湿疣等。
2015年2月26日，美国免疫咨询委员会(ACIP)将最新的9价疫苗划入常规疫苗中，推荐13-26岁的女性，以及13-21岁的男性进行接种。
复旦大学流行病学系徐飚教授曾说，所谓的发展(development)，就是让人拥有更多选择。生病了，有更多可用的药，更多可去的医院，更多可选的治疗手段。
很难想象，在当有上亿人通过注射四价、二价、九价疫苗预防宫颈癌等疾病时，在过去9年里，我们在这一领域的选择，一直都是零，并将继续等下去。
(本文为“医学界杂志”原创文章，转载需经授权并标明出处。)
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