警惕，他汀类药物有这些不良反应！
2016/1/14 医学界
导读：他汀类药物使用的潜在风险和获益是临床医生和患者共同关注的问题，正确认识和处理他汀类药物的不良反应十分重要。
文：野鹤
来源：“医学界”微信号
如果你是一位心内科或神经内科医生，那么他汀类药物绝对是你用的特别得心应手的一类药物。的确，国内外大量研究证实了他汀类药物较好的降脂疗效和心脑血管获益，但同时由于他汀类药的广泛应用，与其相关的不良发应也屡有报告。他汀类药物使用的潜在风险和获益是临床医生和患者共同关注的问题，因此正确认识和处理他汀类药物的不良反应十分重要。
他汀与肝脏损害
他汀类药物对肝脏的影响主要表现为他汀导致患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)的升高。相关数据显示，在所有接受他汀治疗的患者中，约1%-2%出现肝酶水平升高超过正常值上限的3倍，停药后肝酶水平即可下降。
应用他汀药物，出现单一的轻中度肝转氨酶升高并非一定代表肝毒性的发生。肝转氨酶的升高仅代表肝细胞内酶的释放，并不是评价肝功能的明确指标。能评价肝功能的指标包括：白蛋白、凝血酶原时间和直接胆红素。美国脂质学会的专家指出，转氨酶升高如果同时伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，则提示他汀药物的肝毒性。对于单纯转氨酶升高而无症状的患者(升高不超过其正常值的上限的3倍)，不需改变或终止治疗，除非伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长。
相关禁忌证：他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药物的禁忌证。
关于应用他汀药物时肝转氨酶的监测问题，美国建议只在服用他汀前监测肝酶，此后只有当临床需要时才检测。鉴于我国患有慢性乙型肝炎的患者较多以及我国特殊的医疗环境，因此不能照搬欧美国家的做法。中国成人血脂异常防治指南[1]建议，他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查1次；如果AST或ALT超过3倍正常上限值，应暂停给药，并且需每周复查肝功能，直至恢复正常。对于轻度的肝酶升高(小于正常值上限3倍)并不是治疗的禁忌证[2]，患者可以继续服用他汀。
他汀与肌毒性
他汀药物可引起肌病，虽然该药的此种不良反应少见，但严重时偶可致命。他汀诱发的横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%-0.2%，每100万张处方中的死亡率为0.15[3]。由于临床试验的纳入人群，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会高些。他汀药物导致的肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且多发生于合并多种疾病和(或)联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用较少的他汀可以降低肌病的发生风险。
在临床工作和相关试验中观察到他汀类药物相关肌病的危险因素有：1、高龄(尤其大于80岁)患者，女性多见。2、身体瘦小、虚弱者。3、多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)。4、感染、创伤、围手术期、强体力劳动。5、与某些药物联合应用或酗酒。他汀主要均经过肝脏细胞色素(CYP)P-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀的血药浓度，增加肌病发生的风险。这些药物主要包括大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等。6、他汀用量过大：临床研究和荟萃分析结果显示，大剂量他汀较小剂量他汀导致肌酸激酶(CK)严重升高(>10倍正常值上限)的风险明显增加。7、甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往服用降脂药物有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。
目前国内外指南均建议在开始他汀类药物治疗前检测CK值，并且治疗期间定期监测。在服用他汀类药物期间若出现肌肉不适、无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK值。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。在临床中若患者仅仅血CK值升高但不伴有肌痛或肌无力等其他肌损伤证据，则说明并非他汀所致肌损伤。当患者出现肌痛或肌无力时，在排除常见的原因，如运动和体力劳动后，即使CK值正常也可能提示他汀诱发了肌损伤。发生上述情况时不建议行肌活检。当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～10倍正常值上限)，应进行随访、每周检测CK水平，直至排除了药物作用。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药。一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。
除此之外，由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。
他汀与新发糖尿病
长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，但其发生率在相关的临床实验研究中报道不一。鉴于上述风险，2012年美国FDA发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明；2013年中国CFDA年在关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。
虽然他汀有增加新发糖尿病的风险，但他汀类药物对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。大剂量他汀轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀减少主要心脑血管事件相比，该风险的实际危害都很低。但由于在老年人群中他汀增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，因此需要注意监测血糖变化。
他汀与肾损害
个别病例报道他汀类药物可能对肾脏有损害作用，但在大规模的临床试验中，很少发现他汀相关的肾损害。他汀所致的急性肾功能衰竭常常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关，他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全。美国FDA不良事件报告系统的数据资料显示，服用他汀类药物患者出现肾功能衰竭的发生率很低：服用他汀类药物1年的患者中，约0.3/100万-0.6/100万发生肾功能衰竭。另外这项报告中的肾功能衰竭发生率与未服用他汀者相似。美国FDA及新药申请局的数据也表明，现有他汀类药物均无明显的肾毒性[4]。除此之外，现有资料表明，他汀类药物也不会导致慢性肾脏疾病。
以上是他汀类药物应用过程中临床医生比较关注的几个主要方面，当然他汀类药物其他一些不良反应临床上也有散在报道。目前他汀类药物的广泛应用对于减少心脑血管事件发生的发挥了重要作用，同时对于临床医生和患者，认识和防治他汀相关的不良反应也非常重要。为了尽可能降低他汀不良反应的发生率，在使用他汀类药物时应该从小剂量开始服用，定期询问患者是否有肌痛、肌无力等症状，定期监测患者肝功能及肌酶等化验指标。
参考文献
[1]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007，35：390-429.
[2]Armitage J. the safety of statins inclinical practice[J]. Lancet,2007,370 :1781-1790[3]ThompsonPD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy[J].JAMA,2003, 289 : 1681-1690.
[4]]JacobsonTA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins[J].Am J Cardiol, 2006, 97 : 44C-51C.
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