《Nature》上的“白内障晶状体自动再生”，究竟是啥？
2016/3/22 医学界
导语：不仅让患儿器官功能恢复，还能大大减少并发症。UCL的专家评价它是到目前为止最强的再生医学成就之一。
文：熊坨坨
来源：“医学界”微信号
近期，《Nature》出了一篇报道，标题叫《“科幻”的眼科试验让儿童(和兔子)恢复视力》，介绍了两篇近期关于眼科学重大突破的文献，甚至用上了“科幻”这一词语赞美其让人难以想象的进步程度。其中之一是咱们中国的，由中山大学及其附属医院领头，加州大学圣迭戈分校、四川大学华西医院、美国德州西南医学中心、哈佛大学医学院和附属医院等强力机构联合参与。(小声说一句另一篇也是小编母校发的诶嘿)
这项由中国中山大学主导的研究被BBC称为“迄今为止最强的再生医学成果之一”。那我们就一起来看看这篇牛人牛校联手打造的文章强在何处。
不熟悉眼科的同志们来复习一下眼睛的大致解剖结构。
以及白内障的状态：
(典型的楔型混浊白内障)
对白内障的大致了解是读懂这项研究的前提。首先白内障是全球致盲的主要因素，有超过半数的致盲案例是由于白内障引起的，目前全世界已有2000万人由于白内障致盲。白内障的发病率与年龄有关，尤其在老龄人口中，随着年龄的提升，其发生率会上升——但是新生儿中也有天生的白内障患者。
常规的白内障治疗方式是使用超声乳化晶状体后摘除或囊外摘除术。比较成熟的方案还会附带进行人工晶状体移植。但是总体来说并发症发生率较高。
前情提要就到这里
首先从最基本的看起
小编也不熟悉眼科，所以和眼科博士同学一起把这篇文章捋了一下。捋完我两都比较震惊，我的震惊是：这文章太牛了信息量太大，完全可以拆成三篇发的!他的反应是：他们做的眼球切片太美了(泪流满面)!
先来看一下“总有一种切片让他泪流满面”……不搞眼科学可能难以体会到其中的精妙，用他的话来说就是平时他切眼球都会把晶状体拿掉再切，但是因为这组要做白内障模型，只能把晶状体留着硬切了。这种难度是很高的，但是他们却切得接近完美。由此也可以一窥这个团队的水平了。
Hmm……要不咱们就从这图说起得了。这组图表现的是Pax6对晶状体发育的重要性。在出生后Pax6在晶状体上皮中有较高的表达，尤其是在发生区，就如上图a栏，图中GFP(绿色荧光蛋白)为Pax6诱发表达的标记物(P1，P14,P30分别代表出生后1天，14天，30天)，蓝色为DAPI。
晶状体囊内有一种细胞叫做晶状体上皮干细胞(lens epithelial stem/progenitor cells，简称LECs)，它可以分化生成晶状体。而这种上皮细胞的发生受到Pax6表达的调控。研究者为了确定Pax6表达阳性的LECs能够生成晶状体纤维细胞，又使用谱系追踪的方式确定了它确实可以生成晶状体纤维细胞，如图b，绿色放大部分可以比较清晰的看到纤维细胞的生成效果。
是不是看得有点晕？正常，看到这部分的时候小编大脑自动死机了，还好同学帮我重启了一下。其实这部分是很关键的机制，涉及到疗法能不能推广，如何推广，这部分后面会说到。
咱们再往下看点儿看得懂的。
手术在动物身上的效果
总之从上面那个非常基础的研究，我们知道了晶状体囊内有LECs会自动生成晶状体。而问题是，现有的白内障手术会比较严重的破坏这些细胞的存在，如果要让这些细胞长成晶状体，首先要确保它们不会被破坏。
比如说，上图是现行儿科白内障手术的方式示意，不管是ACCC还是PCCC，造成的洞都有够大，4mm-6mm的直径，而且还在晶状体正中，把那里的LECs都破坏了，导致晶状体再生之后会变得像个甜甜圈，中间依然是空的(记住这个甜甜圈，我们还会提到它)。术后也会在靠近正中的位置，就是图中深蓝色部位留下疤痕。
所以研究者想出了一个能够不破坏LECs的办法。
就是对比起现在在晶状体中心开个较大口子的办法，他们把口子开到周围较偏的地方，而且把破口控制在直径1-1.5mm，然后小心翼翼的清理掉里面的病变组织，比较完好的保留晶状体囊和附着在上面的LECs。按照他们的想法，如上图，晶状体会原位再生。
那么，效果到底如何呢？下面是他们的一些动物实验的效果，一些再生晶状体和正常晶状体的对比——
7周再生的过程和最终与正常晶状体的对比。
再生晶状体(上)与正常的外观对比，右侧是视网膜聚光对比。
又一组对比，左侧是正常晶状体，右侧是再生晶状体。并且还进行了取出之后局部显微对比。再生晶状体的效果与正常晶状体很接近。
以上三组都是兔子的，再来一组灵长类——猕猴的：
左边是直视光线的效果，中间是矢状面晶状体效果，最右是视网膜上的聚光效果。晶状体最大的作用就是聚光，白内障患者晶状体混浊导致透光和聚光效果都下降，再生后的晶状体聚光效果从图中看来不错。
用在人类患者身上如何呢？
忙活了这么多，终于来到了临床。中山大学选取了12名两岁以下的患儿作为试验组，同时还有25名同年龄阶段的患儿采用现行的治疗方案作为对照组。
1)功能强大
效果，还是先上个图：
最左边的白色絮状物是手术前的情况，手术采用的是在晶状体周边做一个微创口的方案，如第二列下方的蓝色示意图。术后5个月晶状体已经恢复得比较好了，而和老方法做出来的效果不同，它的伤疤也是在边上的而不是在正中。
我们可以再对照一下，现有方法的手术效果，术后两年也依然是甜甜圈效果。
术后一周到八个月，患儿的晶状体厚度增长统计——
而研究者发现从术后一周到八个月，试验组的患儿屈光力也是飞速猛增的——
2)并发症少
如果以为仅仅是外观和完整功能方面有差异，那就小看这个成果了，要知道UCL的专家评价它是到目前为止最强的再生医学成就之一。
我们再来看张表：
这是采用现有方式的对照组患儿和采用新方式的试验组患儿最终的并发症对照表，左侧是对照组，右侧是试验组，括号里的数字是发生几率，对比起来还是很直观的。并发症项目从上到下依次是：总并发症发生率(92%VS17%)，角膜水肿(30%VS8%)，前房炎症(74%VS17%)，黄斑水肿(6%VS0)，眼内炎(两组都无)，视网膜脱落(两组都无)，高眼压症(18%VS0)，视轴混浊(84%VS4%)，需要进行附加激光手术(84%VS0)，前部玻璃体切除术(16%VS0)。
很显然，这项新技术不光是让器官功能更强，而且并发症还更少，试验组的患儿也不需要其他的辅助治疗。
发展前景怎么样？
这项研究确实让相关领域的专家都挑大拇哥说好，确实，常见病，治疗方式微创又可再生，可说是革命性的发现。但是目前它有一个局限性，这就要回到我们一开始让大脑死机的部分了。
经过检测，Pax6在新生儿中表达是最高的，随着人类年龄的增长，它的表达会下降，也就是会导致LECs减少。就是说，这种再生功能会随着年龄的升高而减弱。而，根据我们的前情提要，白内障是一种多发于老年人并且随着年龄提高发病率会上升的疾病。
所以，尽管这个新技术如此美妙，对于这种疾病的主要人群，它的效果可能就没有新生儿这么好了。研究的带头人之一表示现在已经在年龄较大的眼睛上展开试验，而且结果看起来还挺有希望。
不管怎么说，克服老龄患者再生功能下降的方案还是很多的。比如说既然Pax6的表达能直接影响LECs的出现数量，那么调节它的表达就可以了，眼科博士同学表示这个可以有，目前调节表达的手段很多，也并不非常困难。
而《Nature》介绍的另一篇文章也是一种思路，那篇文章的研究者在体外使用干细胞(iPSCs)成功培养出了不同的眼部组织……然后再移植回眼睛里。这其实也是一种方案，如果可以体外培植LECs的话，移植回晶状体囊中也能解决LECs不足的问题。
参考文献
doi:10.1038/nature17181
doi:10.1038/nature17000
doi:10.1038/nature.2016.19535
http://www.bbc.com/news/health-35762713
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