看看这些可怕的早期临床试验!
2016/5/18 医学界

    

     导读:最早的“临床试验”都长什么样子呢?试验的目的是什么?试验又有哪些条件和要求呢?参加试验的患者又都从哪里来呢?

     文:潘达君

     来源:"医学界"微信号

     临床试验对现在的医生们来说不是什么陌生事物,可以说几乎所有的教学医院在此时此刻都有正在开展中的临床试验。然而,最早的“临床试验”都长什么样子呢?试验的目的是什么?试验又有哪些条件和要求呢?参加试验的患者又都从哪里来呢?

     一起来回顾一下几桩早期试验的案例,找找以上问题的答案。

     1,人和猛禽的区别

    

     那个著名的以猛禽为对象的胃蛋白酶观察实验大约和巴甫洛夫的狗一样知名,但是人体胃部功能的探索过程却似乎鲜为人知,这其中就涉及到一次临床试验。上图左边的William Beaumont医生是美国陆军外科军医,他有一个尊号——“胃生理学之父”。因为他是人类历史上第一位实时观察胃部功能动态的医生,并且将观察成果进行了发表。

     促成这一功绩的患者是上图右边的加拿大皮毛猎人Alexis St.Martin,他被霰弹枪近距离击中,铅弹直接在他的腹部撕开一个洞,而后续的恢复情况并不理想——给他留下了一个足以容纳一指的胃瘘。

     1822年,在尝试治愈这名患者失败之后,William Beaumont决定对他进行试验——不是为了治愈他的伤口而是为了探索医学的新领域。他会直接从瘘口取出胃酸进行分析,为了研究消化的时间和过程,他把各种食物栓在绳子上从瘘口放进患者胃里,对,就像用猛禽研究胃蛋白酶的实验一样,他把食物从瘘口直接放进胃里,然后在一定时间后用绳子取出观察消化情况。

     当然,这堆试验让患者很不舒服,为了让患者能配合,William Beaumont向他支付了一些经济补偿,并且这些试验一直持续到了1833年。

     在William Beaumont去世之后,另一名医生接手了这位患者,他倒是没有进行试验,而是把患者的瘘口拿来展出以获得经济回报。

     2,堕落的最佳范本

    

     1874年的一天,一名叫做Mary Rafferty的女仆因为头皮上的感染性癌性溃疡严重到了暴露脑组织而就医,收治她的医生就是上图这位仁兄,Roberts Bartholow。这位老兄见了这位患者,那是双眼放光啊——倒不是多么急切的想去治愈她,而是这种暴露脑组织但神经功能完整的活人不好找啊。

     Bartholow医生搓搓手,他可是有很宏大的目标的——把脑皮质的区域功能全部辨别出来,同时寻找癫痫的发病机理。因此,他在患者的脑组织上插了很多电极针,另一头连着一个电池,打算通过电流刺激来观察脑神经功能。

     不难想见,这个试验有多惨烈——"插上电极之后,她就告诉我颈部感到疼痛。为了获得更明显的反应,我加大了电流,她的面容变得极度痛苦,并且开始哭泣。她左臂前伸,手呈抓握状,并且手臂呈现阵发性痉挛。患者目光僵直,瞳孔放大,口唇发绀,口吐白沫。之后呼吸发出鼾声,失去意识并且剧烈的痉挛"。这位不幸的女士随后陷入昏迷,并且几天之后就过世了。

     由于这次试验和治疗目的没有半毛钱关系,这位医生和此次事件都受到了很大的诟病,被称为“科学堕落的最佳范本”。

     3,真正的疫苗之殇

    

     上世纪50年代的美国,Willowbrook State School这所学校由于容纳的入学者过多,其收容的精神障碍患儿有一半以上感染了肝炎。面对这样高的感染率,Dr Saul Krugman和他的同事从中看到了机会——为了研究肝炎的传播途径、感染情况和防疫方式,1958到1972期间,他们至少感染了60名以上3-10岁的该校儿童。他们把肝炎患者血和粪便中带病毒的提取物通过口服或者注射的方式去感染目标儿童。

     而与此同时,这些可怜孩子的父母们却收到一封知情同意书,说这是保护孩子们的“疫苗”。

    

     当年发给家长的知情同意书

     直到1986年,当再被问到这件事的时候,Krugman医生还是觉得自己没错,公正而符合伦理道德。

     4,孤儿怨

    

     上面那个编造骗人同意书对某些医生来说都太麻烦了,这不,1908年,三位宾夕法尼亚大学的医生——这仨的学术成就还挺高,他们发现了结核诊断检测的新方法——对一帮子孤儿下了手。

     为了上述那个劳什子诊断检测结核的新方式,他们感染了160名左右来自St.Vincent's Home for Orphans这家孤儿院的孩子,其中包括婴儿。结核菌素让这些孩子出现了瘙痒、畏光、严重的炎症,有些孩子患上了复发性结膜炎、角膜溃疡、角膜瘢痕甚至会终生实明,因为他们采用的感染方式包括将结核菌素滴入眼睛。

     如果看到这里你就已经心痛不已,那么孤儿院护士的描述更让人难受——为了能让自己入睡,孩子们用小手压住眼睛,因此护士能听到他们通宵的痛苦呻吟。

     这个例子也是反临床试验者强烈反对用儿童和婴儿试验的理由。

     5,猩红热“疫苗”的研究

    

     史上最著名的成功临床试验应该是天花疫苗——牛痘的接种。英国外科医生金纳最初在一名小男孩的胳膊上进行了试验,后来疫苗被证明有效,因此惠及全球,直至消灭天花。

     现在我们要说的这个试验,和牛痘接种有相似之处,也有不同。1887年,美国新泽西州的Joseph Stickler医生给他自己和几个孩子注射了他发明的猩红热疫苗(感染猩红热的牛血液中的提取物),为了测试疫苗的有效性,他把孩子们放到容易感染的环境中——比如让他们使用患者的床单枕头,靠近患者呼吸等等。

     最后,孩子们确实没感染猩红热,但是患上了手足口病。他的企图证明的理论也被学界抛弃了。

     1899年,Joseph Stickler医生自杀,而他在1887年做的不符合伦理规范的疫苗试验被归咎于“精神不正常”。

     6,开颅找梅毒

    

     不喜欢搞知情同意的又一个医生,Udo Julius Wile。1915年,为了确定神经梅毒在大脑中是否有活跃梅毒螺旋体存在,决定去研究全身瘫痪的梅毒患者。这次倒不是打算给别人增加点什么,而是打算取点什么。为了取样,他让下属在麻醉之后的瘫痪的神经梅毒患者颅骨上钻孔,用细长的套针取样了少量的脑灰质和脑白质以及脑脊液,分析之后注射到家兔的睾丸中进行观察。

     由于没有获得患者的知情同意,这件事后来被反对者捅到媒体上,引起了轩然大波。当时的医生们倒是和他站在同一阵线,纷纷出来挺他。

     7,监狱里的受试者

    

     拿犯人做临床试验似乎是全球都有的都市传说。在美国,很长一段时间里,人们是真的认为让监狱里的犯人参加临床试验是他们为自己赎罪并回报社会的方式。尽管许多时候情况被塑造成罪犯们自愿参加临床试验,但是在实践中他们基本上没有什么选择。直到上世纪70年代,美国药物的一期临床试验有90%都由监狱里的囚犯完成。

     界哥刊登过阴茎移植的新闻,那大家有没有听过睾丸移植?阴茎移植在最近两年才步入人们的视野,但是1920年,一位敢想敢干的外科医生就完成了多例睾丸移植手术。他把刚死的死刑犯的睾丸或者山羊睾丸移植到其他囚犯身上,虽然有少部分人反馈手术移植效果不错,性能力提升,但是在绝大部分案例中,移植的睾丸不是萎缩就是以坏死收场。

     1940年起,伊利诺伊的Stateville Penitentiary进行了一场长达29年的临床试验,为了验证抗疟药物的疗效(包括伯氨喹啉),441名囚犯“自愿”感染疟疾之后服药。这些参与试验的囚犯最后都获得了减刑或者假释。

     8,癌症传染吗

    

     这个在我们看来没有争议的问题,前人却摸索了近百年。

     1901年,内科医生Nicholas Senn为了寻找答案,给自己种上癌症患者的癌症组织,当然,最后他并没有感染癌症。

     这位是敢于为医学事业捐躯,用自己做试验的,也有许多用患者做试验的。1891年,Victor Cornil外科医生在帮一位妇女切除乳腺肿瘤的时候,未经同意把巨大的肿瘤组织切下一小块,植入了她另一侧健康的乳房中。其后,被植入的组织也长得与之前切掉的肿瘤一样大,该医生将其切除之后进行了分析。

     除了这种自体移植,肿瘤的异体移植也在进行。有些外科医生会把肿瘤植入那些病入膏肓或者濒死的患者体内,这在当时被认为没有什么损害,所以没有伦理学问题。

     9,这是命令!

    

     因为特殊的服从性,士兵时常被当做非常好的临床试验素材。在第一次世界大战期间,由于有理论认为切除胆囊可以防止伤寒患者传播伤寒,就有将领下令士兵去接受胆囊切除术。

     而另一个比较广泛的例子是,许多医生利用战地医院中受伤的士兵来测试吗啡和阿托品的效果,即使这些士兵没有发热甚至有些可能是装病的。总而言之许多士兵在完全没有被告知自己使用的是何种药物的情况下被使用了吗啡或阿托品,也没有被告知这种药物将会对他们造成什么影响。这单盲可做得够好的。

     10,有钱能使鬼推磨

    

     当急需大量试验样本的时候,没有比把手伸向贫困人群更有效的方案了。有钱能使鬼推磨。一点小钱、免费的食物、小小的福利,就能让穷人趋之若鹜。

     美国本土最臭名昭著的临床试验之一就是这样。1932年,Tuskegee研究所开启了一项为期40年的试验,他们召集了400名来自乡村的佃农,来研究“梅毒的自然状态”。顾名思义,这群人丧心病狂的感染了这400人,并且不施与任何治疗。甚至到了1947年,青霉素作为梅毒的针对性药物已经广泛被使用的时候,这些可怜的参与者仍然被隔绝于治疗之外。而他们参与这样试验,被承诺的回报,仅仅是所谓的“医疗保险”、免费食物、免费的来回交通和免费的下葬。唉。

     11,迟来的法案

     尽管试验开展了很多,但是直到1974年,第一部涉及到规范临床试验、保护参加者利益的法案才在美国通过。讽刺的是,在19世纪末,一群有着奇怪的动物保护观念的人认为应该停止对动物的残酷实验,转而直接对人类甚至人类婴儿进行试验。在那段时期,甚至有部分人认为,伦理学上人类婴儿与动物没有太大区别。

     参考文献

     https://science.education.nih.gov/supplements/nih9/bioethics/guide/pdf/Master_5-4.pdf

     http://www.medscape.com/features/slideshow/vivisection#page=1

     Hamill SM,Carpenter HC,Cope TA.A comparison of the Von Pirquet,Calmette,and Moro tuberculin tests,and their diagnostic value.Arch Intern Med.1908;II:405-447.

     Krugman S.The Willowbrook hepatitis studies revisited:ethical aspects Rev Infect Dis.1986;8:157-162.

     Wile UJ.Experimental syphilis in the rabbit produced by the brain substance of the living paretic.J Exp Med.1916;23:199-202.

     Gostin LO.Biomedical research involving prisoners.JAMA.2007;297:737-741.

     (本文为“医学界杂志”原创文章,转载需经授权并标明出处。)

    

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