不了解肿瘤免疫治疗的医生不是好医生
2016/3/24 南昌大愿医院
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从2013年开始火起来的肿瘤免疫治疗，媒体争相报道，制药企业前仆后继投入资金，一时间仿佛成为癌症治疗利器。各种新鲜的免疫治疗方法，是近在咫尺还是遥不可及？
3月20日，由中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主办的肿瘤转化研究学术论坛在京召开，小编结合论坛讲题并查阅资料，将肿瘤免疫治疗的内容与大家一起分享。
先来捋捋历史事件
2013年，Science将肿瘤免疫疗法看作是最有希望的肿瘤治疗方案，那在这之前都经历过哪些里程碑事件呢？
19世纪中叶，Rudolf Ludwig Karf Virchow首次发现肿瘤中有免疫细胞浸润；随后的William Coley发明了一种“混合细菌疫苗”，其实是他将链霉菌注入到肿瘤瘤体中，并治疗了近千名癌症患者，基于这项发现后来的科学家们克隆了肿瘤坏死因子α(TNF-α)；到20世纪中叶之后，澳大利亚免疫学家Frank Macfarlane Burnet提出了抗体生成的克隆选择学说，即一个抗体来自一个细胞核；再到1975年，Georges Kohler和Cesar Milstein两位科学家发明了制造单克隆抗体的新技术。
在20世纪中后叶，肿瘤特异性抗原和肿瘤胚胎性抗原及自然杀伤细胞有抗癌作用也被人们发现。
还有两个重要事件，一是发现树突状细胞是抗原提呈细胞；二是T细胞在识别抗原提呈细胞时需要多个刺激分子。
颠覆旧观念，免疫因素成为恶性肿瘤内因
以往认为的癌症特征有六项，包括逃避细胞凋亡、生长信号自我提供、对抗生长信号的不灵敏性、组织侵袭和转移、无限制性细胞分裂潜能以及持续性血管发育生成。不久前Science的肿瘤分刊发表了对肿瘤新的两项认识：1. 肿瘤本身异常的细胞新陈代谢；2. 对免疫系统的逃逸，尤其认为免疫不再仅是肿瘤发生发展的外部因素。这正契合了近来火热的肿瘤免疫治疗。
免疫治疗是泛称，怎么分类？
1. 根据对免疫应答水平的影响分为两种：一是免疫增强疗法，也称为免疫调节治疗，主要用于治疗感染、肿瘤、免疫缺陷等免疫低下相关疾病，其使用因子也称为免疫调节剂，包括使用非特异性免疫增强剂、疫苗、抗体，过继免疫细胞、细胞因子等。二是免疫抑制疗法，以抑制机体免疫应答水平为主要目的，主要用于治疗由于免疫功能亢进引起的疾病，包括过敏、自身免疫性疾病、移植排斥、炎症等。
2. 根据治疗手段也分为两种。一是特异性免疫治疗，是采用可引起特异性免疫应答的措施，包括三种方式：接种治疗性疫苗；输注特异性免疫应答产物包括效应淋巴细胞和抗体；利用抗体特异性地剔除免疫细胞亚群或进行靶向治疗。二是非特异性免疫治疗，是指不针对任何特异性的致病因素，只在整体水平上增强或抑制机体的免疫应答水平，包括有非特异性免疫增强剂和免疫抑制剂。
3. 治疗制剂依据特点也分两类。一是主动免疫治疗，是指在疾病发生之前，给机体输入抗原性物质，激活机体的免疫应答，使机体自身产生抵抗疾病的能力，是预防性治疗。例如瘤苗的应用、创伤后破伤风类毒素的应用、狂犬咬伤后狂犬疫苗的应用等。二是被动免疫治疗，是指在疾病发生后，将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物转移给受者，或将自体的免疫细胞在体外活化处理后回输自身，以治疗疾病，该疗法又称为过继免疫治疗。可用于被动免疫治疗的制剂包括抗体、小分子免疫肽、免疫效应细胞等。
那么，肿瘤免疫疗法属于哪类？
过去用的肿瘤免疫治疗方法为免疫增强疗法，有特异性和非特异性免疫治疗两种，并倾向于一些治疗的特异性疫苗和抗体。
现在所说的肿瘤免疫疗法，大致分三类。一是单抗，即肿瘤靶向药物，依然占肿瘤免疫治疗多数；第二类是免疫检验点抑制剂，包括CTLA-4抗体、PD-1抗体；第三类是过继T细胞疗法，包括扩增肿瘤浸润淋巴细胞(处于弱势研究地位)和基因工程T细胞如CAR-T细胞、TCR-T细胞，但尚未上市。
可以这样理解，肿瘤免疫治疗分两大块，一是抗体，一是细胞。抗体分两类，有针对肿瘤细胞的，也有针对T细胞的。细胞也被称为流动的药物，但细胞治疗尚未有正式获批者。
已批准上市的免疫治疗方法有这些：
1.肿瘤靶向抗体。
2.经典的细胞因子如白细胞介素-2、肿瘤坏死因子α，但疗效有限。
3.sipuleucel-T(APC2015)：已获得美国FDA批准用于治疗前列腺癌的疫苗，是以DC为主要效应细胞的自体细胞免疫治疗药物。
4.现在比较火热的CTLA-4抗体和PD-1抗体：可用于黑色素瘤，肾癌，肺癌。应答率虽并不高，约20%，但无严重毒副作用，能降低约30%的恶化或死亡风险。
5.BiTE抗体：2015年获FDA批准，安全性尚可。
6.溶瘤病毒(T-vec)：通过溶解肿瘤细胞和吸引树突状细胞治疗肿瘤，安全性尚可。
7.T细胞特异性链接物(BiTEs)：链接肿瘤靶细胞和T细胞，并激活细胞毒性T细胞杀伤病变细胞。
临床关注的疗效和毒副反应问题
在FDA批准的19种抗体药物中，其严重不良反应可分为血球减少和输液反应、感染、胃肠道穿孔、伤口裂开/治疗问题、增加出血的风险、神经系统毒性、由于病毒感染导致进行性多灶性白质脑病、心脏衰竭、心跳呼吸暂停和(或)突然死亡、肝毒性、严重的T细胞活化、皮肤毒性、严重的过敏反应、细胞因子释放综合征、胚胎/胎儿死亡和出生缺陷。
对于未上市又呼声很高的CAR-T疗法，疗效和副作用如何呢？
宾夕法尼亚大学研究人员2014年10月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项临床试验结果显示，在接受了CTL019输注(靶向CD19抗原的CAR-T疗法)的30名复发性或难治性急性淋巴细胞白血病受试者中，治疗后1个月有27名患者获得完全缓解，其中甚至包括15位已经接受过干细胞移植的患者。6个月时无事件生存率为67%(20人)，总体生存率为78%(23人)。另外还有1名患者2年随访时仍然持续完全缓解。
临床效果最终显示，CAR-T疗法可使50%的淋巴瘤进入缓解期，80%非霍奇金淋巴瘤患者临床症状减轻，94%的急性淋巴细胞白血病临床症状完全缓解。
安全性上，可能出现严重的细胞因子风暴。尽管科学家都希望将药物毒性降到最低，这些新药的使用规范和不良意识还需依赖临床医生的合理用药，并始终把患者的利益放在第一位，尤其是在患者生命的最后阶段。因此剂量的把握也必须是临床个体化治疗要重视的问题。
南昌大愿医院简介
南昌大愿医院是经省、市卫生行政主管部门批准设立的集医、教、研于一体，预防、治疗、康复相结合的一所以肿瘤治疗为特色的大型现代化综合医院。医院建筑面积1.5万平方米，开放330张床位，环境舒适、设备精良、名医荟萃、数字领先。
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