女性健康与绝经期激素治疗
2015/11/30 协和老年医学
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作者：唐瑞怡 陈蓉
绝经期激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)是维持围绝经期和绝经后妇女健康全部策略(包括饮食、运动、戒烟和适当饮酒等生活方式的建议)的重要组成部分，MHT过去曾被称为激素治疗(hormone therapy，HT)、激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)等，2013年国际绝经学会(IMS)新发表的指南(下文简称为IMS指南)中将该名词更新为绝经激素治疗[1]。相比之下，MHT是最能反映客观情况也不易引起歧义的一种表述方式。MHT使用至今已有70余年历史，其发展经历了极其曲折的过程，数次大起大落。最近的一次重大打击来自2002年7月美国妇女健康干预(women's health initiative, WHI)研究第一批数据的公布[2]，研究者的初步结论是MHT不能预防心血管疾病，同时还增加乳腺癌风险，MHT的应用随即陷入低谷。但随着近年来对WHI数据进行的再分析，以及丹麦的骨质疏松预防研究(DOPS)、欧洲主动监测HRT研究(EURAS-HRT)等新的一批研究结果的公布，形成了这10年来最重要的进展，即"窗口期"理论和合理孕激素选择。目前认为，在最佳时间选择最佳方法，可使治疗的风险最小化，获益最大化。
一、绝经对女性健康的危害
绝经的本质是卵巢中的卵泡耗竭或接近耗竭，由此引发的雌激素水平低落是绝经相关问题的根本原因。雌激素对女性至关重要，正常的雌激素水平不仅对生殖系统有重要作用，还有助于预防血脂升高和心脑血管疾病、强壮骨骼、调节精神情绪、调节脂肪分布等。围绝经期雌激素水平下降将对女性身心健康造成重要影响。除了月经的变化，女性进入围绝经期另一重要征象是更年期症状的出现，多数女性围绝经期将出现不同程度的各种症状。中国女性最常见的是骨关节疼痛、疲乏、情绪问题、失眠、潮热出汗、心悸等。心理问题、更年期抑郁症的可能性也比人生中的任何一个阶段都高很多。绝经相关症状会明显影响妇女的生活质量，但这些症状仅是冰山一角，从围绝经期开始萌芽的许多退化性疾病，如心脑血管疾病、骨质疏松等还会影响妇女老年阶段的生命健康。
早在上世纪70年代，Framingham研究已经发现，处于同年龄段的绝经后女性心血管疾病的发病率显著高于未绝经者[3]。目前认为，绝经是绝经后女性心血管疾病的独立危险因素，心血管疾病是绝经后女性致病、致死的主要原因。绝经对女性的骨量变化也有重要影响。一般来说，成人30岁左右骨量达到峰值，之后随增龄骨量开始缓慢减少。但绝经将使女性体内雌激素水平迅速下降，同期会出现骨丢失加速，引起绝经后骨质疏松，骨折的风险也大大增加。MHT是唯一能够同时解决所有绝经相关问题的医疗措施，既可以有效缓解绝经相关症状，又能有效预防绝经相关的老年性退化性问题。合理应用MHT可以使妇女的健康预期寿命提高。
二、MHT的获益和风险
MHT的获益和风险与患者的具体情况和用药的选择均有关。在此先按照肯定的益处、与应用时机相关的益处及风险来分别描述。另有一些问题，其实并非MHT的风险，但长期以来有一定的误解，在此一并列出。
1.MHT的肯定益处：
(1)缓解绝经相关症状：由多个医学组织共同发表的《关于绝经激素治疗的全球共识声明》(下文简称"全球共识")中明确表明，对于任何年龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法，在60岁前或绝经后10年内获益最多[4]。虽然针对血管舒缩症状还有其他的多种治疗方法，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂、可乐定、加巴喷丁等辅助和替代药物、中药、植物药等，但这些方法的有效性无一可与MHT相媲美，且在不同的研究中有着不一样、甚至截然相反的研究结果，现阶段尚不能作为MHT的替代方案。IMS指南表明，MHT是治疗血管舒缩症状和泌尿生殖道萎缩最有效的疗法[1]。对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选局部的低剂量雌激素治疗。阴道用雌激素还有助于缓解尿频、尿急症状并可能减少患泌尿生殖道萎缩的女性出现复发性尿路感染的风险[5]。由于低剂量经阴道雌激素制剂达不到刺激内膜的水平，因此不需要联合全身孕激素治疗以保护子宫内膜，但经阴道制剂长期(>1年)使用的安全性仍须进一步研究。其他绝经相关主诉如关节肌肉痛、抑郁、睡眠障碍等，也可以在MHT期间得到改善。对于有绝经相关症状者，个体化应用MHT(包括必要时使用雄激素)可以明确提高总体生活质量，包括躯体健康改善和情绪改善，这一点也是其他任何治疗方法无法比拟的。(2)预防绝经后骨质疏松和骨折：对于绝经后骨质疏松，MHT明确有效，并且是效价比最高的一种方法。该结论从上世纪80年代就得到确认，且所有研究结论均一致。MHT能有效预防绝经引起的骨转换加速和骨丢失，可以降低包括脊柱和髋部在内的所有骨质疏松相关的骨折发生率[6]，甚至对并非骨折高危的女性也有预防作用。对于具有骨折危险因素且60岁以下或绝经10年内的绝经后女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关性骨折，IMS指南甚至将其列为这些女性预防和治疗骨质疏松相关骨折的一线方法[1]。综合考虑患者的获益和风险，不推荐60岁以后单纯为预防骨折而开始使用MHT。60岁以后以预防骨折为唯一目的而决定是否继续MHT时，应该考虑MHT的特定剂量和用药途径可能存在的长期获益和风险，并与其他非激素疗法进行比较。MHT对骨密度的保护效应在治疗停止后会有不同程度的下降，尽管对骨折的保护作用不会在停药后立即消失。如果评估患者在停止MHT之后仍然存在骨折的风险，则应该服用其他保护骨骼的药物。(3)提升生活质量：目前认为，在50岁左右接受MHT 5～30年，可显著提高后续的生活质量，表现为生活质量调整寿命年(QALY)增加。MHT对QALY的提高具有较高的性价比，QALY提高1年的花费平均为2 438美元。
2.MHT早期应用有益，晚期有害：
(1)心血管疾病：绝大多数临床前研究和观察性研究支持围绝经期开始的MHTT可以降低心血管疾病的风险。MHT可以通过改善血管功能、胆固醇水平和血糖代谢改善心血管风险。MHT对心血管疾病的影响主要与启动的时机有关[7]。对于60岁以下、绝经10年之内且无心血管疾病迹象的女性(处于"窗口期")，单独应用雌激素(标准剂量)可降低冠心病发病率和全因死亡率。虽然雌孕激素联合应用的证据不如前者有力，但很可能对这些较年轻的女性也具有心脏保护作用。加用孕激素时，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮与其他种类的孕激素比较，对心血管的不良作用更少，相对更安全。60岁后是否继续MHT治疗，应通过总体的风险–获益分析来决定，不过60岁及以上女性应用MHT的长期随机对照研究资料较少。对老年女性或绝经超过10年的女性启动MHT可能增加冠状动脉事件风险，尤其是在应用的前1年内。对于60岁以后以冠心病一级预防为唯一目的的女性，不推荐启动MHT。健康的生活方式对心血管疾病的预防有很好的帮助，包括戒烟、限酒、饮食控制、减轻体质量、规律的有氧运动以及降低血压、控制血糖及血脂。(2)认知/痴呆：认知功能包括学习、记忆、语言、注意、再认识、逻辑推理、解决问题的能力，其他高级智能及精确运动功能等多个方面。目前仍不清楚绝经过渡期和绝经后早期开始MHT对认知的长期影响；对于无认知损害的老年女性，有足够确实的证据表明，在绝经晚期开始MHT对认知能力无明显影响。一些观察性研究的结果支持治疗时间窗这一观点，中年女性使用MHT对降低老年痴呆风险有益[8]，而老年女性使用MHT则有害，有限的临床试验证据提示，绝经后晚期启动MHT增加所有原因所致的痴呆风险[1]。除雌激素外，阿尔茨海默病尚与多种因素有关，如年龄、绝经状态、文化程度，以及吸烟和载脂蛋白E基因型等[9]。
3.MHT的潜在风险：
(1)乳腺癌：50岁以上的女性，其MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了。目前认为，MHT后乳腺癌风险即使有增加，增加的风险也是很小的(每年少于0.1%，或者说，使用1年每1000例中增加的乳腺癌小于1例)，小于一般生活方式，如体育活动少、肥胖和饮酒所带来的风险[1]，并且在停止用药后乳腺癌发生风险会下降。WHI和其他研究强烈表明是MHT中的孕激素，而不是雌激素，与乳腺癌风险的任何增加更相关。WHI的数据显示，单用雌激素达7年不会增加乳腺癌发生危险，甚至稍有下降，因此应在保证安全的前提下，审慎地把孕激素的剂量降至最低。现有的数据提示，天然或某些合成孕激素(如微粒化的黄体酮和地屈孕酮)可能不增加乳腺癌的发生风险，有限的证据表明，屈螺酮和7-甲基异炔诺酮也可能具有一定的乳腺安全性，但目前尚无足够的临床数据来评价。MHT后的乳腺癌风险与用药的时间长度也有关。根据WHI的资料，即使采用的是醋酸甲羟孕酮这样对乳腺不利的孕激素，在治疗的最初5～7年内也不会增加乳腺癌风险[2]。替勃龙可能比经典的雌-孕激素治疗时乳腺癌风险低，尚需更多的数据评估不同类型、剂量和给药途径的雌激素、孕激素和雄激素对乳腺癌发病率的影响。当前安全性方面的数据不支持乳腺癌患者使用MHT。(2)血栓栓塞和脑血管事件：口服MHT增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险，且风险随雌激素剂量、年龄和体质指数的增加而增加，尤其是在治疗的第1年风险较大。但亚洲女性的静脉血栓栓塞发病率较低，且对年龄小于60岁的女性，发生上述2种情况的绝对危险属于罕见级别。许多证据表明，经皮雌激素制剂避免了肝脏首过效应，可以避免口服MHT的风险。因此，有静脉血栓栓塞史的妇女慎用口服MHT，有潜在或已证实有静脉栓塞和卒中危险因素的妇女，在应用HRT前应进行个体化咨询。对于这些妇女，可推荐经皮制剂。在治疗方案的选择上，从预防血栓发生的角度，序贯方案优于连续治疗方案。
4.MHT的认知误区：
(1)体质量增加：绝经本身是女性体质量增加和出现腹型肥胖的原因，目前研究表明绝经后妇女使用MHT并不额外增加体质量，且各种MHT方案均不增加[9]。(2)子宫内膜癌风险增加：在历史上子宫内膜癌曾经是绝经后妇女激素治疗时的风险，但自从给有子宫的妇女在补充雌激素的同时添加孕激素后，子宫内膜癌就不再是问题了。MHT时规范应用孕激素不增加子宫内膜癌发生风险。序贯方案与连续联合方案比较，后者可提供更好的子宫内膜保护作用。
三、MHT临床应用原则
应当强调的是，MHT是一项医疗措施，应当在医生的指导下，在有适应证且无禁忌证的条件下个体化治疗。同时，MHT应用的"窗口期"理论是近10年本领域最重大的进展之一。
1.MHT的适应证和禁忌证：
我国最新版的《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南》中对MHT的适应证、禁忌证和慎用情况均作出了明确规定，这在国际上是不多见的。该指南中明确提出，MHT的适应证包括3项：(1)潮热出汗等绝经相关症状(指全身症状)；(2)泌尿生殖道萎缩相关的问题(指局部症状)；(3)低骨量及骨质疏松。其中，前2点各指南观点一致，均支持将其作为MHT的适应证；关于第3点，低骨量及骨质疏松，实际上在不同指南中是有差异的。国际上主流的观点，包括"IMS 2013最新建议"[1]及"全球共识"[4]中，均支持把骨骼问题作为MHT的一个适应证。但北美绝经学会(NAMS)在其最近发表的指南[10]中并不同意该观点，认为若无绝经相关的全身或局部症状，仅是骨骼的问题，应首选采用针对骨骼的其他治疗如阿伦膦酸盐。
我国指南中MHT的禁忌证包括以下8项：(1)已知或怀疑妊娠；(2)原因不明的阴道出血；(3)已知或可疑患有乳腺癌；(4)已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；(5)患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6个月内)；(6)严重肝肾功能障碍；(7)血卟啉症、耳硬化症；(8)已知患有脑膜瘤(禁用孕激素)。另外还列出了慎用情况，包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史，尚未控制的糖尿病及严重高血压，有血栓形成倾向，胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症，系统性红斑狼疮，乳腺良性疾病，乳腺癌家族史。慎用情况是指绝经期女性有MHT的适应证，同时又合并某些性激素影响性疾病，是否可以启用MHT，应当根据其具体病情来判定。在应用之前和应用过程中，应该咨询相应专业的医生，共同确定应用MHT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。
2.MHT个体化方案：
MHT不是一个简单的给予标准女性的标准疗法，其风险和获益在个体中变化很大，但近10年的研究显示，如果在合适的时间选择合适的处方，可以在将风险降至最低的同时将获益最大化。
MHT方案的选择，需从女性生活质量、健康优先和个体风险因素等方面进行综合考虑，如年龄、绝经年限，以及静脉血栓、卒中、缺血性心脏病和乳腺癌的风险[4]。在综合考虑女性绝经期具体症状、治疗目的和风险的前提下，选择能达到治疗目的的最低有效剂量；可考虑应用较现有标准用法更低的剂量；对于卵巢早衰妇女，应较正常年龄绝经妇女所用药物的剂量要大[9]。在卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状后即开始给予MHT，可达到治疗的最大益处。MHT治疗期间应至少每年进行1次个体化受益/危险评估，根据评估情况决定疗程长短，并决定是否继续应用。根据现有的循证医学证据，没有理由强行限制MHT的应用期限，只要受益大于危险，即可继续给予MHT。对于提前绝经者，推荐MHT应至少用至正常绝经年龄，之后按照正常年龄绝经妇女对待。
中华医学会妇产科学分会绝经学组关于绝经管理的路径专门发表了1篇文章作为指南的补充[11]，对临床操作有重要的指导性意义，可供专科医生参考，旨在为广大中国女性提供更好的健康服务和保障。
3.窗口期理论：
所谓"窗口期"就是适合进行治疗的时间段，主要是针对MHT与心血管疾病方面而言，对神经系统的影响可能也存在窗口期的作用。该理论认为，MHT应尽早开始，在治疗窗口期即60岁以前、绝经10年以内启动具有较大益处；但如果早期未用而到年龄偏大才开始使用，将不再具有多种益处，甚至可能增加某些风险[12]。WHI试验和其他研究的数据均显示，60岁前开始MHT的健康女性，至少在使用的5年内是安全的。根据女性的个人风险谱，在5年后继续使用可能是适当的。对绝大多数女性而言，若MHT适应证明确，则有潜在获益；在绝经的最初几年内启动和应用MHT风险很少。年龄在60岁以下的健康女性不必过度担心MHT在治疗适应证情况下的安全性问题。
四、总结
MHT在有适应证无禁忌证且患者有意愿的情况下，在治疗窗口期开始启动，选择最合适的治疗方案并提供个体化治疗，可以为有症状的绝经过渡期和绝经后期妇女带来长期的对骨骼、心血管系统和神经系统的保护作用，即在最佳时间选择最佳方法，可使治疗的风险最小化、获益最大化。
参考文献(略)
http://www.duyihua.cn
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