绝经后骨质疏松
2016/2/15 协和老年医学
本文要点
绝经后骨折和骨质疏松很多见，尤其见于高龄女性。髋骨骨折是灾难性事件。
绝经后骨密度T值≤-2.5的女性，或者有脊柱或髋骨骨折史的女性，或者Fracture Risk Assessment Tool评分提示骨折风险增加的女性，都建议治疗。
双磷酸盐和狄诺塞麦(denosumab)都能降低髋骨、非脊柱和脊柱骨折的风险。双磷酸盐通常用于没有禁忌证女性的一线用药。特立帕肽(teriparatide)可以降低非脊柱和脊柱骨折。
治疗中下颌的骨质疏松和不典型的股骨骨折也见于报道，但是非常罕见。对于绝大部分骨质疏松的女性，治疗的收益远远超过弊端。
在阿伦酸盐或唑来膦酸治疗结束后药物的收益仍然维持，因此在阿伦磷酸盐治疗5年后或唑来膦酸治疗3年后，对于骨折低危的女性，可考虑暂停一段时间的药物治疗。
2016年1月21日的NEJM“临床实践”栏目以一例74岁的无症状白人女性开始，患者10年前有过一次左侧桡骨下端骨折(Colles骨折)，骨密度提示腰椎T值-2.8，全髋骨-2.5。
骨质疏松的流行率以骨折或低骨密度(T值≤-2.5)等定义而变化。比如，全美每年发生30万例髋骨骨折，而低骨密度的女性则有4千万例。估计50岁的白人女性髋骨骨折的终身风险达15-20%，任何类型的骨质疏松性骨折风险达50%。绝经后骨质疏松管理的最重要目标是预防骨折，骨密度(BMD)每降低1 SD，骨折风险就增加2-3倍。绝大部分指南建议再65岁前后筛查骨质疏松。Fracture Risk Assessment Tool(FRAX)是WHO开发的评估骨折风险的工具(www.shef.ac.uk/frax/)，用于预测具体个体10年发生髋骨骨折或严重骨质疏松性骨折的风险。其应用得到全球专业机构的支持(参加表1)。近期骨折的患者很容易再次骨折。其他高危患者包括甲旁亢、多发性骨髓瘤、营养不良、糖尿病或炎性肠病导致的继发性骨质疏松。对于低BMD或既往骨质史的患者，或考虑进行抗骨质疏松的患者，推荐单次检测维生素D状态，即便患者正常应用维生素D制剂。
一、治疗
1. 非药物治疗
(1)体格锻炼和修正的高危因素
对抗性锻炼和负重锻炼能够增加肌肉质量，并短暂地增加BMD。平衡锻炼(如瑜伽和太极)可能改善女性平衡，增加肌肉张力，从而降低摔倒风险。此外，评估家庭风险，去除精神类药物(如果可能的话)，应用多学科程序评估高危因素都是预防摔倒的重要策略。其他措施包括咨询吸烟(降低BMD)和饮酒摄入(增加摔倒风险)等。
(2)钙剂和维生素D
补钙和维生素D治疗对于预防骨质疏松是有争议的。单纯补充维生素D并不能降低骨折风险，也不能增加BMD。补钙能否减少骨折的信息非常有限。在WHI研究中，补钙和维生素D的女性肾结石风险增加17%，可能和过高的补钙量有关(每天钙剂1150 mg)。目前标准的推荐建议绝大部分绝经后女性每天总钙量1000-1500 mg(包括饮食、钙剂)，总维生素D摄入600-800 IU。
2. 药物治疗
(1)药物种类
分为抗骨质吸收药物(针对破骨细胞介导的骨吸收)与合成代谢药物(刺激成骨细胞形成新的骨骼)。每一类药物都能增加BMD，降低骨折风险。表2是对各类FDA批准用于骨质疏松预防和治疗药物的简介。
(2)雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
雌激素对于骨细胞、破骨细胞和成骨细胞都有直接的效应，导致骨吸收的抑制和骨成形的维持。低剂量结合雌激素和超低剂量雌二醇都能增加BMD，但是其抗骨折效果尚不明确。非骨骼的药物风险值得关注，如乳腺癌和冠心病，脑血管病变和血栓。因此雌激素并不是一线的治疗骨质疏松药物。
SERMs活化不同的组织中的雌激素受体。雷洛昔芬是FDA批准用于治疗骨质疏松的药物，但对于非脊柱骨或髋骨没有效应。长期应用还可以降低乳腺癌风险，但是增加血栓风险。最近，另一类SERM，巴多西酚和雌激素联合应用已被FDA批准用于绝经后症状和预防骨质疏松，但未被批准用于治疗骨质疏松。
(3)双磷酸盐
双磷酸盐抑制骨重建，降低骨折风险。总体上药物使用安全，轻微低钙血症、肌痛偶尔也会发生。不典型股骨骨折(骨折发生在股骨转子位置，表现为局部皮质增厚，往往因为轻微损伤而导致，可能是双侧性的)和下颌骨质疏松是罕见的两类不良事件。双磷酸盐仅适用于肌酐清除率≥ 35 ml/min以及正常血清维生素D水平的女性。对于血清25羟化维生素D水平较低的女性容易发生低钙血症的症状。有明确胃肠道病变的患者不宜应用口服制剂。口服制剂的另一缺点是依从性差。静脉制剂可以降低用药频率，改善依从性。
在阿伦酸盐或唑来膦酸治疗结束后药物的收益仍然维持，因此在阿伦磷酸盐治疗5年后或唑来膦酸治疗3年后，对于骨折低危的女性，可考虑暂停一段时间的药物治疗。
(4)狄诺塞麦
狄诺塞麦是第一种治疗骨质疏松的生物制剂，它通过结合RANKL(receptor activator of nuclear factor-κβ ligand)，降低破骨细胞的分化，从而抑制骨吸收。它可用于肾功能不全的女性。它也可导致不典型股骨骨折和下颌骨质疏松的罕见病例。
(5)特立帕肽
特立帕肽是一种合成代谢药物，通过增加骨形成而增加BMD。但是停药后作用迅速消失，需要继续应用抗吸收药物。FDA的黑框警告该药可能有导致骨肉瘤的风险，在长期应用特立帕肽的啮齿类中有过报道，但是在人类中仅有一例报道和特立帕肽应用有关。
二、未知领域
不良反应是影响女性应用抗骨质疏松药物的障碍。总体上在双磷酸盐应用者中不典型股骨骨折的风险很低，大约在1/10万到5/1万应用者之间。每1000例股骨骨折的患者中大约4-5例为不典型股骨骨折。荟萃分析认为双磷酸盐相关的股骨骨折的相对风险为1.7(95% CI 1.2-2.4)。连续应用超过5年风险可能增加。在连续应用阿伦磷酸盐5年后或唑来膦酸3年后，有学者建议暂停药物一段时间以降低风险。但这种做法尚未得到充分证据支持。总体上对于骨质疏松女性，应用双磷酸盐的收益远远超过其弊端，每预防100例骨折患者中不到1例会发生不典型股骨骨折(表3)。
下颌骨质疏松的发生率同样很低(< 1/10,000例双磷酸盐应用者)。良好的口腔卫生习惯可以降低相关风险。
何时终止治疗或重启治疗尚无明确建议。研究发现双磷酸盐停药的维持效应不超过5年，因此重启治疗的时间最好不要超过5年。
三、指南
重要专业机构的指南参见表1。
四、总结和推荐
本文开始的患者骨密度低、有骨折史，都是骨质疏松的相关因素。作者推荐增加体育活动，避免吸烟和过多酒精摄入，每天总钙摄入1000-1500 mg，维生素D600-800 IU，并推荐应用抗吸收药物。如果没有肾功能异常等禁忌证，双磷酸盐作为一线药物。需要告知患者罕见的可能风险，包括不典型股骨骨折或下颌骨质疏松。根据随访中BMD测量的结果，和患者讨论在5年后暂时中止一段时间的问题。
表1.专业机构有关骨质疏松治疗的指南*。
机构
治疗谁？
非药物治疗
药物治疗
National Osteoporosis Foundation(美国)
既往髋骨或脊柱骨折的女性，髋骨、腰椎或股骨颈的T评分≤-2.5，或T评分在-1.0至-2.5之间且10年髋骨骨折风险>3%或严重骨质疏松性骨折风险>20%
每天总计(饮食+补充)摄入1200 mg的钙和800-1000 IU的维生素D，规律的负重锻炼，预防跌倒策略，肌肉锻炼，并且避免吸烟和过多的酒精摄入
抗骨质吸收药物和合成代谢药物，2-5年后再次评估
National Osteoporosis Guideline Group(英国)
既往脆性骨折史；如果有高危因素，应用FRAX评估，可以使用或不使用骨密度测量；如果FRAX超过年龄特定的标准即予治疗
保持活动，并纠正营养缺乏，尤其是钙、维生素D和蛋白质?
一线治疗：阿伦磷酸盐；二线治疗：伊班膦酸，利塞膦酸，唑来膦酸，狄诺塞麦和雷洛昔芬；特立帕肽仅用于骨折极高危的情况，尤其是脊柱骨折
Scientific Advisory Council, Osteoporosis Canada(加拿大)
既往髋骨骨折或脊柱骨折或多发骨折的女性，或T评分≤-2.5；以Canadian Association of Radiologists and Osteoporosis Canada 2010年工具评估存在风险；如果严重骨质疏松性骨折的10年风险>20%，即予治疗
对抗性锻炼，核心稳定性训练以及平衡性锻炼；每天总计摄入1200 mg的钙和400-1000 IU的维生素D；目标是血清25羟化维生素D水平≥30 ng/ml?
一线治疗：阿伦磷酸盐，利塞膦酸以及狄诺塞麦用于预防髋骨、非脊柱和脊柱骨折，而雷洛昔芬用于预防脊柱骨质；雌激素用于绝经后症状管理并预防高危女性的骨折
* FRAX，FractureRisk Assessment Tool.
为保持骨质应摄入充分的蛋白质。
25-羟化维生素D的血清参考水命没有一致的标准，其他指南认为≥ 20 ng/ml。
表2. FDA批准用于治疗和预防骨质疏松的药物*。
药物?
使用方法和频率
降低骨折风险的类型
副作用
用于骨质疏松的目的
双磷酸盐
阿伦磷酸盐
口服：35-70 mg/周
脊柱，非脊柱，髋骨
常见的：舌炎，肌肉骨骼症状；罕见的：ONJ，不典型股骨骨折
治疗和预防
利塞膦酸
口服：35 mg/周或150 mg/月(淡季或在连续两天内服用75 mg/天)
脊柱，非脊柱，髋骨
常见的：舌炎，肌肉骨骼症状；罕见的：ONJ，不典型股骨骨折
治疗和预防
伊班膦酸
口服：150 mg/周；静脉：3 mg/3个月
脊柱
常见的：首剂(静脉)反应，舌炎，肌肉骨骼症状；罕见：ONJ，不典型股骨骨折
治疗和预防
唑来膦酸
静脉：5 mg/年
脊柱，非脊柱，髋骨
常见的：急性期反应(最常见于首剂后)?，肌肉骨骼症状；罕见的：ONJ，不典型股骨骨折
治疗和预防
生物制剂：狄诺塞麦
皮下：60 mg/6个月
脊柱，非脊柱，髋骨
常见的：蜂窝织炎或皮肤反应；罕见的：ONJ，不典型股骨骨折
治疗
代谢合成类：特立帕肽
皮下：20 μg/天
脊柱，非脊柱
常见的：恶心，腿部痉挛；罕见的：高钙血症，骨肉瘤§
治疗
降钙素?
喷鼻：200 IU/天
脊柱
鼻塞
治疗
SERM：雷洛昔芬
口服：60 mg/天
脊柱
静脉血栓栓塞，潮热，腿部痉挛，恶心
治疗和预防
雌激素‖
静脉血栓栓塞，乳腺癌和心血管疾病风险增加
预防
结合性马雌激素
口服：0.15-1.25 mg/天
脊柱，非脊柱，髋骨
17β雌二醇
口服：0.025-0.10 mg/天；经皮贴剂：2次/周
没有随机研究的资料
超低剂量17β雌二醇
口服：0.014 mg/天
没有资料
* ONJ，下颌骨质疏松，SERM，选择性雌激素受体调节剂。
口服双磷酸盐仅被批准用于每天小剂量预防骨质疏松，但是目前这些剂量很少应用。
感冒样症状包括发热，关节痛或头痛，可能在三分之一的患者中首次应用后发生。输注后症状持续不会超过3天。
§对于骨肉瘤的风险有个黑框警告，在长期应用特立帕肽的啮齿类中有过报道，但是在人类中仅有一例报道和特立帕肽应用有关。
在欧洲降钙素不再被批准用于骨质疏松的治疗。
‖替勃龙具有雌激素活性，在欧洲被批准用于绝经后骨质疏松的治疗。
表3.为了以防一例骨折而需要双磷酸盐治疗3年的患者数目，以及一次不典型股骨骨折发生的假设数目。
变量
需要3年治疗的患者数目
每1000例患者可以预防的事件
骨折类型
任何非脊柱骨折，包括髋骨骨折
35
29
髋骨
90
11
脊柱骨折(形态学的)
14
71
任何类型的骨折
100
能够导致损伤的患者数目(治疗3年)
每治疗1000例女性发生的不典型股骨骨折相关数目(治疗3年)
不典型股骨骨折的相对风险
1.2
43.300
0.02
1.7
12,400
0.08
2.4
6,200
0.16
11.8
800
1.25
文献引自：Solomon CG,Black DM, Rosen CJ. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;374(3):254-262.
来源：协和妇产科文献月报
http://www.duyihua.cn
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