二甲双胍【亦重亦轻，全面保护】正常体重和超重肥胖T2DM患者的一线首选降糖药

二甲双胍【亦重亦轻，全面保护】正常体重和超重肥胖T2DM患者的一线首选降糖药
2015/3/26 医学论坛网

     第二军医大学附属长海医院邹大进

     二甲双胍的临床应用已逾半世纪。作为全球使用广泛、国内外指南一致推荐的一线口服降糖药(OAD)，二甲双胍适用于正常体重和超重肥胖的2 型糖尿病(T2DM)患者，在我国患者中也彰显优势。

     二甲双胍针对T2DM病理生理机制，不受体重影响

     T2DM的核心病理生理机制是胰岛素抵抗(IR)和β细胞功能受损，二者共同作用，促使T2DM的发生发展。肥胖是IR的一个重要因素，骨骼肌、脂肪细胞和肝脏三个部位的脂肪过度沉积均导致IR，从而引起系统IR和炎症。即使是体重正常的T2DM患者，尽管计算体重指数(BMI)尚未达到肥胖/超重标准，其中腰围过大的患者比例也较高，而这种腹型肥胖和内脏脂肪堆积同样会导致IR。

     更值得关注的是，正常体重人群中，亚洲人较白种人存在更严重的IR。新加坡一项研究表明，在BMI水平相似的情况下，不同个体间胰岛素敏感性仍具有很大的差异，种族即为其中一项关键影响因素，相同BMI水平下亚洲人的IR更严重。原因可能在于腰围相同的情况下，亚洲人较白种人的内脏脂肪含量更高，而随着腹内脂肪百分含量的增加，胰岛素敏感性逐渐下降，IR越发严重。除肥胖因素外，遗传、老龄化和生活方式等其他因素亦可导致IR。由此可见，正常体重T2DM患者比非糖尿病患者IR已显著增高。IR和β细胞缺陷均致肝糖输出增加，升高空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)。日本一项研究提示，亚洲T2DM正常体重患者比肥胖患者的肝糖输出更显著。此外，相比非糖尿病患者，正常体重T2DM患者的心血管(CV)风险也显著增高。

     另一方面，我国2013年发表的大规模全国性调查和数据登记3B研究显示，我国T2DM超重肥胖比例已高达66%，显著高于普通人群。肥胖可通过脂质溢出、游离脂肪酸水平升高和转化、瘦素和肥胖细胞因子变化等导致IR和β细胞受损，破坏血糖调节功能。肥胖相关的多种代谢异常亦严重增加了CV风险。

     二甲双胍作用的分子机制针对“能量平衡器”

     研究表明，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可依据体内能量信号的实际情况，从细胞和全身水平调节能量的平衡。二甲双胍可激活AMPK，通过胰岛素依赖和非胰岛素依赖途径影响细胞内分子和能量代谢，从而降低肝糖输出并改善外周血糖利用率。其机制为：首先，二甲双胍可直接激活AMPK，抑制糖异生并减少脂质合成；其次，AMPK的激活也可通过胰岛素信号转导通路，促进葡萄糖摄取，改善IR，促进糖原合成，调节能量储存和消耗；再次，AMPK的激活还可通过抑制mTORC1通路，调节蛋白质的合成、生长和增殖。

     因此，二甲双胍通过在大脑组织下调AMPK产生抑制食欲作用的同时，在肌肉组织或脂肪组织上调AMPK通路促进肌组织脂肪氧化、下调瘦素水平减轻体重并抑制肝脂肪合成，从而发挥既适度减重，又不过度减重的“能量平衡器”作用。对于BMI水平不同的患者，二甲双胍抑制食欲的作用也不同。研究显示，对于较瘦患者二甲双胍的抑制食欲作用不如肥胖患者明显。另一方面，二甲双胍降低体重主要是调节脂肪分布，减少内脏和肝脏脂肪。研究显示，二甲双胍治疗青春期肥胖伴高胰岛素血症患者5 年后，内脏脂肪减少了20 cm2，而肝脏脂肪百分含量下降了8.3%；研究还发现，二甲双胍减少总脂肪增加幅度，并增加肌肉质量[J Pediatr 2010,156(1):98]。另一项研究表明，二甲双胍可降低新诊断成人T2DM患者的体重，主要是减少脂肪量，同时增加肌肉/脂肪比，因而不会导致过度减重[Journal of Diabetes &Metabolic Disorders 2014,13:88]。

     二甲双胍对正常体重及超重T2DM患者均安全耐受

     在安全性方面，纪立农教授等研究显示，正常体重、超重、肥胖患者导致停药的不良事件发生率分别为4.0%、4.1%和6.5%，提示二甲双胍治疗我国新诊断T2DM 患者耐受性良好。在体重控制上，进一步分析显示，二甲双胍在肥胖、超重和正常体重患者中的体重下降幅度分别为2.9 kg、2.8 kg 和1.5 kg(图)，提示二甲双胍的减重作用受基线BMI水平的影响，基线BMI越高，减重作用越明显，因此不会过度减重[PLoS One 2013,8(2): e57222]。

     图二甲双胍减重作用取决于基线BMI

     二甲双胍强效控糖，疗效不受体重影响

     二甲双胍的血糖控制疗效已得到充分证实，其可有效控制血糖水平，不受BMI影响。

     对于超重或肥胖患者，德弗龙左(DeFronzo)等的研究显示，二甲双胍可降低肥胖T2DM患者糖化血红蛋白(HbA1c)达1.8%，并强效降低FPG 和PPG[NEngl J Med 1995,333(9):541]。ADOPT研究进一步显示，二甲双胍可在约4年内(45个月)维持肥胖T2DM病患者的血糖达标[N EnglJ Med 2006,355(23):2427]。杨文英教授等在新诊断T2DM 患者(BMI 19~30 kg/m2)中研究证实，二甲双胍有效降低患者的FPG、2h PPG 和HbA1c。另一项研究纳入138例未经治疗的中国新诊断非肥胖T2DM患者[BMI(24.9±0.3)kg/m2]，显示二甲双胍降低HbA1c的作用与磺脲类药物格列吡嗪相当[Diabetes Metab ResRev 2013,29(8):664]。纪立农教授等的研究再次证实，二甲双胍可使正常体重T2DM 患者HbA1c 下降1.8%，与超重/肥胖患者无显著差异。

     二甲双胍减少心血管事件等临床获益不受体重影响

     在心血管获益方面，UKPDS等国外研究显示，二甲双胍可降低超重肥胖患者的心血管并发症与死亡风险。我国的SPREAD研究纳入304例T2DM伴冠状动脉疾病(CAD)、平均BMI约25 kg/m2的患者，校正相关因素后，二甲双胍相比格列吡嗪可使心血管事件复合终点风险降低46%，证实二甲双胍对T2DM伴CAD体重基本正常患者的心血管转归亦具有长期益处[DiabetesCare 2013,36(5):1304]。

     二甲双胍一线首选，治疗指南A级推荐

     鉴于一系列证据，我国2010年及以后的指南均取消了根据患者体重选择二甲双胍治疗方案这一限制，推荐无论BMI高低，只要不存在禁忌证，二甲双胍都作为T2DM 患者的首选用药。2013中国T2DM防治指南推荐，T2DM药物治疗的首选药物是二甲双胍，如无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中，这说明指南认可二甲双胍对正常体重T2DM患者的疗效。2014二甲双胍临床应用专家共识也公布A级推荐，二甲双胍不仅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药，也适用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且疗效和不良反应与患者的BMI无关；在患者可耐受的情况下，建议逐渐加至最佳有效剂量(2000 mg/d)，以使血糖达标并得到长期良好控制。国内外指南还建议，二甲双胍是具有心血管获益的首选降糖药。2015美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)声明也表示，允许对轻中度但病情稳定的慢性肾病患者进行二甲双胍治疗，仅在估计肾小球滤过率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)时停止使用二甲双胍。

     二甲双胍的真实世界应用进一步证实了其作为首选药物的临床优势。2014年美国一项疗效比较研究显示，15516例初服OAD患者中，首选二甲双胍的患者日后加用其他OAD及胰岛素的比例最低(JAMA InternMed 2014 Oct 27:E1)。我国一项OAD治疗模式调查纳入9872例T2DM患者，平均BMI(24.6±3.2)kg/m2，同样证实，首选二甲双胍的患者，日后改变OAD方案的比例最低[J Diabetes 2015 ,7(2):166]。近期一项纳入18万人的英国回顾性观察研究表明，服用二甲双胍的T2DM患者个体生存期有明显改善，甚至超过非糖尿病患者；而服用磺脲类的个体生存期却明显缩短[Diabetes Obes Metab2014,16(11):1165]。

     小结

     在OAD不断推陈出新的今天，二甲双胍作为T2DM一线首选OAD的地位仍然不能动摇。二甲双胍在无论正常体重或超重T2DM患者中均能改善病理生理缺陷、强效控糖、调节能量平衡、适度减重，降低心血管并发症与死亡风险且安全性良好。因此，对于正常体重占相当比例的我国T2DM患者，二甲双胍是首选OAD，其疗效和耐受性得到了国内外大量高质量循证研究所证实，获指南大力推荐。

     来源：中国医学论坛报作者：邹大进

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