4·17世界血友病日 看"获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识"
2015/4/17 医学论坛网
【导读】每年到了4.17日，世界血友病联盟都会举办活动，同时世界各地血友病患者，也共襄盛举。回顾10年来，血友病患者组织走过的历程，正如每一年度的的世界血友病日的主题所诠释的那样，都记载着血友病患者以及全世界关心血友病的人们共同努力的足迹。 2015年是“世界血友病日”设立的第27年，今年的主题是“Building a Family of Support”，意为“相互支撑，共建家园”。
血友病是一种遗传性凝血障碍性疾病，是因人体部分或全部缺乏某种凝血因子导致的出血性疾病。血友病最常见的表现是出血，这会导致患者肌肉和关节疼痛肿胀，肢体活动受限。如果反复出血得不到及时治疗，患者还可能出现关节畸形并导致残疾。而发生在关键部位的出血，如颅内出血、喉部出血、内脏出血等还可能直接危及患者生命。据统计，我国血友病的患病率每10万人口2.73人。
为了纪念世界血友病联盟发起人——加拿大籍的法兰克·舒纳波先生(Mr.Frank Schnabel)对于血友病患者的贡献，以及唤起大众对于血友病的正确认知，自1989年起，特别订定他的生日作为“世界血友病日”。
来源：医学论坛报
获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识
1. 定义
获得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)是以循环血中出现抗凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现白发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。
2. 病因与流行病学
AHA年发病率约1.5/10万，致命性出血发生率高达9%-31%。多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者及围产期女性，约半数患者无明显诱因。
3. 临床表现
主要表现为皮肤或黏膜出血。患者出血症状具有异质性，可以无出血倾向或仅有轻微出血，也可发生消化道出血、腹膜后出血和颅内出血等致命性出血。男女均可发病。多数患者于成年期发病。很少发生关节畸型。
4. 实验室检查与诊断
既往无出血史的患者(尤其是老年人或者分娩后妇女)出现白发性出血或者在手术、外伤或其他侵入性检查时发生异常出血，或者不能解释的单纯活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长应考虑AHA的诊断。本病的确诊依赖于实验室检查。
1、抑制物筛选：采用APTT纠正试验，即正常血浆和患者血浆按1：1混合后，分别于即刻和37 ℃孵育2h后测定APTT，与正常人和患者本身的APTT检测结果进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物。
2、凝血因子活性检测： APTT延长或者具有AHA典型特征的患者应该检测FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性。出现单一FⅧ活性(FⅧ：C)降低提示可能为AHA。少数患者上述所有内源性凝血因子活性均降低，这可能是抑制物消耗底物血浆中FⅧ所致。将患者血浆进行一系列稀释后再检测相应凝血因子活性水平，FⅧ：C变化不大，其他凝血因子活性则逐渐升高。
3、抑制物滴度的定量：将不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，37℃孵育2h，测定残余FⅧ：C。能使正常血浆FⅧ：C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位(BU)，此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以“BU/ml血浆”表示。2001年国际血栓与止血学会规定：抑制物滴度>5 BU为高滴度抑制物，≤5 BU为低滴度抑制物。
Bethesda法主要用于同种抗体的检测，这类抗体呈线性(Ⅰ型)动力学特征。而AHA患者显示复杂的、非线性(Ⅱ型)动力学特征。因此，Bethesda法并不能准确反映自身抗体的真实效价。目前，国际上多采用基于Bethesda法改良的Nijmegen法。
5. 鉴别诊断要点
1、血友病A伴抑制物：患者多有白幼反复发作的白发性出血史，以肌肉和关节出血、关节畸型为特点；多有家族出血史；符合X连锁隐性遗传规律。血友病A患者产生的同种抗体可完全灭活FⅧ，无残余FⅧ：C。临床上表现为输注相同剂量、既往有效的FⅧ制剂后，止血效果不佳。
2、狼疮抗凝物：由于对磷脂的抑制作用，狼疮抗凝物可能导致体外试验中凝血因子减少的假象。狼疮抗凝物为非时间依赖性，延长的APTT不能被正常血浆纠正，而补充外源磷脂能缩短或纠正，可进一步通过各种依赖磷脂的试验及稀释的蝰蛇毒试验(dRVVT)予以证实。抗FⅧ的自身抗体和狼疮抗凝物可能并存于同一患者。
对于复杂病例，可用ELISA试验鉴别FⅧ抑制物和狼疮抗凝物。选用对狼疮抗凝物不敏感的APTT试剂，有助于排除其对于凝血的影响。临床上，有狼疮抗凝物的患者多以血栓事件为主要表现，很少发生出血。
6. 治疗原则与方案
由于AHA病情凶险，一旦确诊后应立即给予恰当的治疗。所有患者应立即采取免疫抑制治疗以清除FⅧ抑制物，达到彻底治愈目的。治疗包括止血治疗和清除抑制物治疗两部分。抑制物水平并不能预测出血的危险性，所以不能用来判定是否应采取免疫抑制治疗，但可预测患者对免疫抑制治疗的反应。
对于伴发其他疾病的老年AHA患者，在积极治疗原发病的基础上，应在权衡快速清除抑制物以降低出血风险和免疫抑制治疗所带来的不良反应后制订治疗方案。
6.1 止血治疗
1、一般止血治疗措施：一旦确诊，应该立即采取措施防止发生大出血。考虑止血治疗潜在的不良反应，尤其是伴发合并症的老年患者，应仔细权衡治疗的风险，采取个体化治疗措施。对于皮肤瘀斑患者，可采取密切观察而不需要特殊的治疗。
对于腹膜后和咽后间隙出血、伴或不伴筋膜室综合症的肌肉出血、颅内出血、胃十二指肠出血、肺出血和术后出血以及严重的血尿和多部位出血应予积极止血治疗。
2、FⅧ抑制物的旁路治疗： AHA一线止血药物包括人重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)和活化人凝血酶原复合物(aPCC)。rFⅦa推荐剂量为90 μg/kg每2-3 h静脉注射1次，直至出血控制；aPCC推荐剂量为50-100 IU/kg每8-12 h静脉注射1次(最大剂量200 IU·kg-1·d-1)。
我国目前尚无aPCC产品供应，但国产凝血酶原复合物也有止血效果，可能在其生产过程中部分凝血因子被激活。尚无任何实验室检查指标能够判定治疗效果，因此疗效判定必须基于对临床出血症状的评估。rFⅦa和aPCC诱发血栓形成的证据尚有限，但在有冠心病史或有血栓并发症危险因素和老年患者应谨慎应用。
3、FⅧ浓缩制剂：当抑制物滴度≤5 BU，出血表现或者潜在出血较轻微并且无旁路治疗制剂时，建议用血源性或者重组的FⅧ制剂。尚无前瞻性、随机、对照的临床研究证实FⅧ制剂在AHA中的有效性。
4、1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)： DDAVP适用于轻微出血事件和抑制物滴度≤5 BU的患者，推荐剂量为0.3 μg/kg。应该注意此药的不良反应，尤其是老年AHA患者。重复注射DDAVP有可能发生水肿、持续的低钠血症和抽搐等。妊娠期患者及2岁以下儿童禁用。
5、其他：在发生难治性出血或需要外科干预等特殊情况下，可以使用血浆置换或者免疫吸附法快速去除血浆中的抑制物以达到有效止血。某些部位(如鼻腔、口腔、皮肤和外科手术部位)的出血可以应用凝血酶或者纤维胶进行辅助止血。
6.2 抑制物清除
一线方案包括糖皮质激素单用(泼尼松1.0 mg·kg-1·d-1)或者联合环磷酰胺(1.5-2.0 mg·kg-1·d-1)。若治疗4-6周后无反应，应该考虑换用利妥昔单抗单用或者联合糖皮质激素的替代治疗方案。上述治疗无效者可使用硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢素等。
在治疗成功或者改用二线治疗以后，应尽快减停糖皮质激素。环磷酰胺应根据血常规进行剂量调整并且疗程不超过6周，以避免增加不良反应。环磷酰胺等烷化剂禁用于伴不明原因发热、脓毒血症或严重感染以及哺乳期女性患者。
7. 疗效判断
治疗有效性的评价应该基于出血是否控制(如血肿大小、血红蛋白/红细胞压积的稳定和血肿引起的疼痛程度)来判定。监测应该包括物理检查、血常规、APTT、FⅧ：C和FⅧ抑制物滴度。在治疗的前6周，门诊患者应每周复查1次，住院患者每周复查2次。
抑制物彻底清除为不能检测到抑制物和FⅧ：C正常。持续缓解为免疫抑制治疗之后不能检测到抑制物(<0.6BU)和FⅧ：C>50%。完全缓解后6个月内每月复查1次APTT和FⅧ：C，第6-12个月每2-3个月复查1次，第2年每6个月复查1次，条件允许可适度延长。
本文作者：中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组
来源：中华血液学杂志
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