从缓激肽的双重作用看ACEI与ARB的差异
2015/5/14 医学论坛网

    

     同属肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂(ARB)之间的疗效差异一直是临床医生和研究者关注和争论的焦点。ACEI和ARB分别通过抑制RAS中AngⅡ的生成和拮抗血管紧张素Ⅱ作用达到降压的目的,除此之外，缓激肽(BK)系统也积极参与了ACEI的降压过程，且这一通路的作用远不止降压这一效应。本版特邀英国利兹大学霍尔(Alistair S. Hall)教授和南方医科大学南方医院吴平生教授分别就ACEI作用于缓激肽系统降压及降低心血管事件的机制；如何看待缓激肽系统带来的副作用，发表自己的观点，希望对大家的临床工作有所启发。

     ACEI作用于缓激肽系统，在降低心血管事件方面优于ARB

    

     英国利兹大学Alistair S. Hall

     降压治疗的真正目标是降低患者的心血管事件及相关死亡风险，而非单纯降低血压。RAS抑制剂在该方面功不可没，因此得到了各国高血压指南最为广泛的一线推荐。那ACEI与ARB 在降低高血压患者心血管事件及相关死亡风险方面疗效是否真的等同呢？笔者团队通过对39项大型临床研究超过150000例患者的荟萃分析(Circulation 2006,114:838)发现，在总死亡、心血管(CV)死亡、卒中及心肌梗死(MI)风险4 方面，ACEI 均能显著获益，而ARB仅表现出对卒中风险的降低(图1)。这背后的原因究竟是什么呢？

    

     长期血压增高可导致动脉壁功能与结构发生一系列改变，如脉搏波传导速度(PWV)增高、内皮破损及动脉粥样硬化(AS)形成等，表现在临床中，不仅是血压增高，还有脉压差(PP)、中心动脉压(CSBP)的增高，导致包括心、脑、肾等靶器官损害，进而引起多种事件和死亡发生率急剧上升。此过程中，BK系统通过2 型受体(B2R)使一氧化氮(NO)的生成增加，从而发挥舒张血管、抑制血小板黏附、修复内皮细胞连续性、抗重构、减少脂质沉积、促进纤维蛋白溶解(抗AS)等多种功能。与ARB单纯抑制AngⅡ的作用不同，ACEI同时作用于ACE上亲水基团和亲脂基团，在抑制RAS的同时，还发挥BK系统激活后的效应。这种差异是造成ACEI与ARB 在降低心血管事件方面疗效不等同的重要原因。此外，有证据显示，ARB抑制1型AngⅡ受体(AT1)反馈性造成2 型AngⅡ受体(AT2)更多地被激活，与已经出现AS的冠状动脉斑块破裂相关(Circulation 2006,114:838)，这与最初认为“ARB带来的效应全是获益”的结论是相悖的(图2)。

    

     培哚普利作为高脂溶性ACEI，与组织亲和力强，在抑制AngⅡ生成的同时，对缓激肽的激活具有高选择性。在降压、保护血管内皮、防止动脉粥样硬化、降低CV事件等方面具有很好的疗效。ASCOT、EUROPA 等研究都证实，8 mg培哚普利在降低高血压、冠心病等心血管疾病患者事件方面具有确凿的循证证据。

     缓激肽到底是敌是友？

    

     南方医科大学南方医院吴平生

     ACEI 对缓激肽系统作用是其区别ARB的一个重要优势，这与ACEI的心血管获益和死亡风险降低密切相关；但同时也带来了咳嗽、血管性水肿等不良反应，造成了临床医生在应用ACEI时心存顾虑。

     我国医生尤为关注ACEI 应用后咳嗽的发生率，认为我国患者应用ACEI更易发生咳嗽。这主要是基于一项来自香港的研究(Br J ClinPharmacol1995,40: 141)，但这仅为单个研究，且其人数有限，且对ACEI 相关性咳嗽的定义也不甚清晰，更没有检测发生咳嗽患者的缓激肽水平是否同时升高，因此说服力有限。而不久前发表的、涵盖1159 例患者的ONTARGET研究中国亚组数据(Chin Med J 2011,124:1763)显示情况并非如此。在385例应用雷米普利的中国患者中，ACEI相关性咳嗽的发生率仅为3.4%。特别需要指出的是，大型汇总分析显示ACEI不良反应发生率与剂量无关，包括咳嗽(bmj.com 2003,326:1427)。

     ACEI 引起咳嗽的机制与缓激肽不同受体激活后的效应相关。B2受体激活带来的是血管舒张、抗重构等获益；而B1受体的激活则会带来咳嗽、血管性水肿等不良反应(图2)。此外，咳嗽的发生可能还与其他因素的作用相关，如P物质等。因此不能将咳嗽发生率的高低与缓激肽的激活水平完全等同。一项荟萃分析(Am J Med 2010,123:1016)比较了不同ACEI治疗引起的咳嗽发生率，结果表明，与雷米普利、贝那普利、福辛普利等相比，培哚普利的咳嗽发生率最低。但事实上，培哚普利的亲脂性相对较其他ACEI 更强(Postgraduate Medicine2013,125:154)，对缓激肽的选择性激活水平更高。这一反差或与脱敏机制相关，即培哚普利已经在较高水平上激活了缓激肽系统，当缓激肽水平进一步增加时并不会带来更多的咳嗽。

     对于使用ACEI 的患者出现咳嗽的机制仍需进一步探索，但值得临床医生重视的是，ACEI作用于缓激肽系统更多的是给患者带来心血管及死亡风险降低的获益，这与高血压治疗和心血管保护的最终目标是相契合的。

     热点问题专家观点

     Q1 如何看待“ARB是不引起咳嗽的ACEI”？

     Hall 教授：这一观点的产生多源于ACEI(雷米普利)和ARB(替米沙坦)头对头对比的大型研究ONTARGET。研究者在结论中认为ACEI和ARB在各方面的疗效是“等同”的，但实际上该研究只是统计学上的“ 非劣效分析”，检验界值的设定仅基于HOPE一项研究结果，与美国食品与药物管理局(FDA)的标准计算值(同时考虑同类型的HOPE、EUROPA 和PEACE三项研究)有明显差异，不够科学严谨，不足以证明该非劣假设的稳定性。即使ONTARGET研究的假设成立，也仅表明替米沙坦具有雷米普利50%的治疗获益。基于上述事实，FDA批准替米沙坦的适应证仅为“ACEI不耐受的≥55岁高心血管风险的患者”。即便如此也是因为专家们综合考虑ACEI不能耐受患者的治疗需求后做出的让步。

     Q2 ACEI 的疗效优势体现在哪些患者中？

     Hall教授：除了在上文中提到的2006年发表在《循环》(Circulation)上的荟萃分析所显示的高心血管风险患者以外；2012~2014 年期间发表的3 项荟萃分析(EurHeart J 2012, 33:2088；JAMA Intern Med 2014,174:773； Am JHypertens 2014;doi:10,1093/ajh/hpu209) 也显示，在高血压、糖尿病以及老年患者中仅有ACEI能够带来患者全因死亡风险的降低，ARB甚至有升高MI及死亡风险的趋势。因此，虽然争议依然存在，但目前证据及指南中的推荐，都不认为ARB能够完全取代ACEI为高血压、糖尿病、老年、及心血管疾病患者所带来的获益，在降低MI、全因死亡等风险方面ACEI具有ARB所没有的优势。

     来源：医学论坛报

    

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