LDCT肺癌筛查，想说爱你不容易

LDCT肺癌筛查，想说爱你不容易
2016/5/17 医学论坛网

     导语2012年全球癌症统计数据显示，肺癌的新发病例和死亡例数在男性均居第1位，在女性则分别居第3和第2位[数据来源：《CA：临床医师癌症杂志》(CACancerJClin)]。肺癌患者的预后往往与疾病分期有关，分期越晚则预后越差，因此，如何在早期有效识别肺癌并及时给予适当的治疗，是临床研究者们关注的重点。作者：黄蕾蕾王迈

     来源：中国医学论坛报

     2012年全球癌症统计数据显示，肺癌的新发病例和死亡例数在男性均居第1位，在女性则分别居第3和第2位[数据来源：《CA：临床医师癌症杂志》(CACancerJClin)]。肺癌患者的预后往往与疾病分期有关，分期越晚则预后越差，因此，如何在早期有效识别肺癌并及时给予适当的治疗，是临床研究者们关注的重点。

     一些观察性研究显示，LDCT较胸部X线更易发现体积较小的、较早期的肺癌;美国国立癌症研究所(NCI)于2002年启动的国家肺癌筛查试验(NLST)发现，LDCT肺癌筛查可显著降低高危人群肺癌特异性死亡率和全因死亡率。基于此，LDCT筛查之于肺癌防控的价值得到了广泛的肯定，然而与此同时，针对其带来的辐射风险、医疗成本增加以及筛查方案有待完善等问题的争论仍不绝于耳。本期专题将整理综述LDCT肺癌筛查的相关内容，并邀请国内从事肺癌筛查相关研究的影像科、流行病学及临床专家对其中的争议点加以评述，详见B4~B5版。

     推荐LDCT肺癌筛查的指南

     基于NLST研究结果，目前美国多项指南及学会共识已将LDCT肺癌筛查写入推荐，而欧洲国家对此则抱持观望态度。

     ●美国国立综合癌症网络(NCCN)

     对于适宜行LDCT筛查的肺癌高危人群，必须由患者与医师共同商议决策，包括讨论可能的风险与获益。定义为“高危人群”的推荐筛查者包括：年龄55~74岁，吸烟≥30包年，戒烟时间<15年(1类推荐);年龄≥50岁，吸烟≥20包年，合并一项额外的危险因素(除二手烟以外)(2B类推荐)。

     ●美国预防服务工作组(USPSTF)

     对于年龄55~80岁、吸烟30包年、近期吸烟或戒烟不足15年的成年人，推荐每年进行一次LDCT肺癌筛查。一旦戒烟时间达15年，或出现严重影响预期寿命的健康问题，或自愿、有条件进行治愈性的肺手术，可停止接受筛查(B类推荐)。

     ●美国癌症协会(ACS)

     在有条件开展大规模、高质量肺癌筛查和治疗的医疗中心，对于吸烟≥30包年、近期吸烟或戒烟时间<15年的身体状况相对良好的55~74岁患者，临床医师须与其就LDCT筛查的相关问题展开商谈，核心点包括筛查可能的获益、不确定性、潜在危害等。

     ●美国胸科医师协会(ACCP)

     对于年龄55~74岁、吸烟≥30包年、持续吸烟或戒烟<15年者，建议每年接受LDCT筛查(2B类推荐)。进行筛查的医疗点必须具备与NLST研究中医疗机构水平相近的条件。

     ●美国肺脏协会(ALA)

     对于55~74岁近期或既往吸烟、吸烟≥30包年、无肺癌病史者，推荐接受LDCT筛查。不推荐对所有人行LDCT肺癌筛查。个人不应以接受胸部X线检查来筛查肺癌。

     ●美国胸外科协会(AATS)

     呼吁北美地区55~79岁、吸烟30包年者接受每年一次的LDCT肺癌筛查。肺癌长期生存者应每年进行LDCT直至79岁，以检查是否存在第二原发肺癌。对于吸烟20包年者，若发生肺癌的额外累计风险达5%及以上，则LDCT筛查应从50岁开始，并持续5年。

     LDCT肺癌筛查的流程

现行LDCT筛查面临的主要争议点

     认识LDCT肺癌筛查，你需要了解这些研究

     国际早期肺癌行动计划(I-ELCAP)

     1993年，早期肺癌行动计划(ELCAP)启动了一项针对无症状吸烟者的大规模研究，通过低剂量螺旋CT(LDCT)筛查早期肺癌患者，并评估这种方式的筛查对早期患者10年生存率的影响。

     研究自1993-2005年共筛查了31567例无症状、有肺癌风险的受检者，并于前一次筛查后7~18个月再次筛查(27456例)。结果显示，484例受检者经LDCT筛查后诊断为肺癌，其中，412例(85%)为临床Ⅰ期肺癌，该亚组人群的预估10年生存率为88%，诊断1个月内接受手术治疗的302例Ⅰ期肺癌患者生存率达92%。

     该研究证实了LDCT肺癌筛查能有效检出早期肺癌，有利于患者及早接受治疗，改善生存预后。然而，由于该研究为非随机对照设计，且并未对是否降低肺癌死亡率进行探讨――后者为评价筛查效果的“金标准”，因此，未能平息人们对于LDCT肺癌筛查的争议。

     美国国家肺癌筛查试验(NLST)

     NLST是由美国国立癌症研究所(NCI)资助，肺癌筛查研究(LLS)和美国放射学会成像网络(ACIRN)共同管理，在吸烟者中对比采用LDCT和胸部X线早期筛查肺癌的一项多中心、随机对照研究，旨在确定LDCT筛查是否可降低肺癌死亡率。

     研究于2002年8月~2004年4月在美国33家医疗中心纳入了53454例肺癌高危受检者，并随机分入LDCT组(26722例)和后前位胸部X线(CXR)组(26732例)，分别接受每年一次、为期3年的筛查，后随访至2009年12月31日。结果显示，LDCT组和CXR组的肺癌死亡数分别为247例/10万人年、309例/10万人年，LDCT组肺癌死亡率相对下降20%(P=0.004)，全因死亡率降低6.7%(P=0.02)。

     基于这一结果，LDCT筛查的价值再次得到肯定，更为日后LDCT肺癌筛查写入指南推荐奠定了基础。

     荷兰-比利时NELSON研究

     正在进行的NELSON研究旨在通过10年随访探索LDCT筛查与不筛查相比能否使高危人群的肺癌死亡率降低至少25%。其中，“高危人群”定义为50~75岁，吸烟≥25年、每天≥15根或≥30年、每天≥10根，仍在吸烟或戒烟≤10年。

     研究于2003年9月~2005年10月通过健康问卷调查的形式确定了606409例肺癌高危者，最终符合条件入组者15822例，随机分入LDCT组(7915例)和对照组(7907例)，并分别于第1、2、4、6.5年接受筛查。研究最终结果预计将于今年内公布。

     ■影像科专家点评

     价值已被认识，细节有待完善，期待更多的研究证据

     ――访中国医学科学院肿瘤医院吴宁教授

     “从上世纪90年代开始，国际上就一直有学者在进行LDCT肺癌筛查的研究，包括美国、日本的队列研究等。尽管LDCT肺癌筛查的价值已经被大家所认可，但对于筛查流程，目前确实还存在着一些有待解决的问题。”谈到LDCT肺癌筛查，吴宁教授开门见山地说。

     基于肺癌检出率较低的现实，对于参加肺癌筛查的大多数人来说，其LDCT结果可能都是阴性的，换言之，即筛查没有获益。那么，对于这部分人而言，是否有必要每年进行筛查呢?《柳叶刀?肿瘤学》(LancetOncol)杂志3月在线发表的一项研究，回顾性分析了美国NLST研究的数据，发现相较于全部受检者，LDCT初次筛查为阴性者的肺癌发病率和肺癌死亡率均较低。考虑到频繁筛查所带来的相关危害，研究者建议对于这一人群应增加筛查的时间间隔。

     针对这一问题，吴教授也提出了自己的观点。“关于筛查间隔的问题应当分层考虑，是否需要每年筛查?不适合每年筛查者应该间隔多久?目前还没有结论明确指出筛查时间间隔以多久为宜。正在进行的荷兰-比利时NELSON研究中，筛查分别在第1、2、4、6.5年进行，探索了不同的时间间隔可能产生的影响，其结果或许能部分回答这个问题，值得期待。”

     吴教授也指出，“对于筛查，我们不仅要知道筛出多少肿瘤，还必须关注时间间隔长了会漏诊多少肿瘤。例如，漏诊了某些生长活跃、分化较差的癌，尽管其所占比例很小，但由于对生存影响较大，也是一个不可忽视的问题。所以，下一步的研究中，除了探讨时间间隔问题外，还需要探索分析什么类型的受检者容易在筛查间期发生肺癌。”

     据了解，我国目前有一些肺癌筛查相关的临床研究正在进行中，尽管存在经费有限的“困窘”，但随着整体意识的增强，相应的制度也在逐步健全、规范化。上海有学者探索了将LDCT与肺癌标志物相结合进行筛查，北京有学者探讨了不同层级的医院适合采用何种筛查流程的问题，期待未来中国学者能为世界提供更多更好的“中国证据”。

     ■流行病学、临床专家点评

     科学化推进适合我国国情的肺癌筛查研究

     天津医科大学总医院天津市肺癌研究所范亚光周清华中国医学科学院肿瘤医院乔友林

     近几十年来，肺癌已成为我国城乡居民癌症死亡的最主要原因，这主要是由于吸烟率居高不下、日益严重的人口老龄化以及包括空气污染在内的各种环境污染。此外，在临床诊治中，大多数肺癌被诊断时已处于晚期，失去了手术治疗的机会，从而导致肺癌的预后较差。因此，肺癌的预防与控制在我国肿瘤防治中具有重中之重的地位，而筛查和早诊早治则是肺癌防控中尚待提高的关键一环。

     肺癌LDCT筛查最早起始于上世纪90年代，大量的研究表明其可显著提高早期肺癌的检出率，而且筛查检出的肺癌也获得了较高的生存率。但在美国NCI领导的NLST研究结果报告之前，LDCT的筛查效果存在较大的争议，而争议的焦点就是缺少在大规模随机对照试验中肺癌死亡率是否降低的证据。

     从循证医学的角度而言，疾病特异的死亡率的降低是评价筛查是否有效的“金标准”。自本世纪初以来，北美和欧洲一些国家先后开展了多项随机对照研究以评价LDCT是否可降低肺癌的死亡率。

     美国的NLST研究在2011年最早报告其结果――与常规X线胸片检查相比，LDCT在高危人群中可显著降低肺癌的死亡率(20%)――这是首次在随机对照试验中显示高危人群可从LDCT筛查中获益。因此，美国多家医学组织已建议在高危人群中开展LDCT筛查，并且美国医疗保险(Medicare)也已批准LDCT肺癌筛查在高危患者中的报销政策。

     目前，欧洲的DANTE和MILD随机对照研究均未能显示出降低肺癌死亡率的获益，但这两项研究样本量过小，因此证据的强度较弱。荷兰和比利时联合开展的NELSON研究是欧洲最大的一项肺癌筛查随机对照研究，目前正在进行，且尚未有阳性的结果报道。此研究的一个特点是在肺结节管理中采用了三维体积测量技术。2013年，英国也启动了肺癌筛查试验(UKLS)，利用风险预测模型来筛选高危人群。欧洲影像学会和欧洲呼吸学会于2015年发布了其肺癌筛查白皮书。

     总体而言，欧洲对LDCT筛查在人群中推广的态度较美国更为谨慎。这主要是由于LDCT目前还存在着一系列不确定性的问题，例如确定最适于LDCT筛查的高危人群、LDCT筛查的间隔、如何避免其过高的假阳性及过度诊断、辐射暴露、筛查的成本效益等。在LDCT筛查的效果基本确定的情况下，这些问题已经成为目前研究的热点，例如利用统计模型来筛选高危人群和确定筛查间隔、利用结节体积三维测定来评价肿瘤的生长速度、肿瘤标志物与LDCT筛查的联合应用等。

     鉴于肺癌造成的严重疾病负担，我国于2009年在国家医改重大专项“农村癌症早诊早治”项目中将肺癌纳入试点。目前已涵盖6个省/直辖市的10个项目点，并已在高危人群中开展了20000多人次的LDCT筛查，显著提高了早期肺癌检出率，使我们国家开始有了真正意义上的肺癌筛查早诊早治研究。此外，2012年启动的城市早诊早治项目中也包括了肺癌的高危人群筛查。但目前采用的技术方案仍是借鉴国外的筛查经验，因此探索适合我国国情的肺癌筛查方案也是亟需解决的问题。一方面，国内外的肺癌人群的基线风险和危险因素并不相同，除吸烟外，我国中老年人群肺组织中非癌性结节普遍较多、空气污染等其他危险因素也应考虑在内;此外，由于经济成本不同，我国肺癌筛查的成本效益也尚待研究。

     需要指出的是，我国癌症早诊早治项目目前承载得更多的是公共卫生服务责任，项目主要为人群队列研究设计，缺乏对照，主要评价指标是筛查的检出率、早诊(分期前移)率和治疗率。若要依靠现有的研究为公共卫生政策提供依据，则需要以现有的农村和城市早诊早治公共卫生服务项目为平台，利用多中心、大样本的优势，科学设计，积极开展相关的临床科学研究，例如在肺癌筛查中进一步探索阳性结节的管理策略和处理方法、肺癌早期标志物与LDCT的联合应用以及筛查的间隔等问题。只有依据这些结果，才可以为我国肺癌筛查策略的优化和肺癌防治政策提供基于循证医学的依据和政策导向支持。