吸烟和不吸烟肺癌居然不一样

吸烟和不吸烟肺癌居然不一样
2016/5/30 医学论坛网

     来源：书籍《癌症?真相：医生也在读》

     无论男女，无论中美，肺癌都是癌症中当仁不让的第一杀手。吸烟有害健康，主要是因为吸烟会大大增加得肺癌的概率，这点毋庸置疑。90%的肺癌患者都和吸烟有关，男性吸烟患肺癌的几率是不吸烟者的23倍，女性是13倍。为了爽，吸烟者也是蛮拼的。

     二手烟也会大量增加肺癌几率，所以我强烈支持公共场所禁烟。是否应该禁烟，不是科学问题，归根到底，都是钱的问题。每年烟草公司给政府送上大量利税，而政府从其中分出一部分来支持公共健康事业，大家各取所需。我一直觉得政府拿从烟草公司征收的税来支持癌症研究和癌症治疗，是世界上最好笑，也是最无奈的事情之一。

     吸烟有害，但是显然吸烟和肺癌并不能划等号: 吸烟不一定得肺癌，不吸烟也可能会得肺癌。癌症是多个因素综合作用的结果，有内因，有外因，还有运气，但吸烟是其中一个重要因素。小时候爸妈拼命控制我看电视的时间，结果我还是小学5年级就带上了眼镜，而隔壁的那个天天抱着电视打游戏的家伙眼睛却一直都是2.0，有时候生活真的很无奈。

     如果吸烟，不吸烟都有可能得肺癌，那么两个科学问题来了：

     1：吸烟，不吸烟，得的癌症一样么？

     2：吸烟，不吸烟，病人治疗方式和治疗效果一样么？

     先回答第一个问题，答案是：不一样。虽然表面看起来相似，吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌在基因水平有巨大差异。

     这种差异至少表现在两个方面：

     第一，吸烟者的肺癌基因紊乱程度远远超过不吸烟者

     单纯从表面或者显微镜下来看，吸烟和不吸烟者的肺癌样品看起来可能都差不多，都是一堆不受控制的细胞在错误的时间，错误的地点生长。但是最近几年基因测序的进步，让我们第一次能在微观分子水平对个体癌症进行分析，第一次真正地了解吸烟和不吸烟所得癌症本质的不同。

     我们现在都知道了癌症是基因突变的产物，而每个癌细胞都有着多个基因突变，但是以前从未有人知道吸烟和基因突变到底有没有什么关联。最近的一篇研究论文第一次系统性地对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA，发现了令人震惊的结论：虽然癌症表面看起来相似，但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多!不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18，最多的一个也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是209，最多的一个吸烟病人高达1363!

     打个比方，正常细胞基因组像是约会前刚理发后男生的头发，整齐有序；不抽烟病人的肺癌细胞基因像运动完的男生头发，凌乱松散；而抽烟病人的肺癌细胞则像是被雷劈过的女生头发，不忍直视。

     吸烟者肺癌之所以突变多，有两个主要原因，第一，烟雾中含有超过50种强致癌物质。所谓的强致癌物，就是能诱导基因突变的化合物，因此吸烟者癌症突变多一点都不奇怪。第二，烟雾对肺部的损伤很大，会导致组织坏死，人体本身的能力会努力去修复这样的组织，主要办法就是诱导干细胞生长分裂，来产生新细胞来弥补坏死组织，长期吸烟就会产生反复的”破坏-修复-破坏-修复”。如同我以前文章提到，任何一次细胞的生长分裂都有产生突变的可能性，因此这种长期的破坏-修复循环也会积累大量的基因突变。慢性乙肝病毒导致肝癌也是类似的原因。

     中国越发严重的雾霾是否导致癌症由于数据难以收集，还在争议，但在我看来，即使雾霾中不含任何的强致癌物，仅仅凭借对肺组织的慢性损伤，刺激产生和吸烟类似的”破坏-修复”循环，一定会积累基因突变，长期以往，雾霾促进肺癌的产生只是时间问题。

     我们为什么关心基因突变的数目？因为癌症基因突变越多，对药物产生抗药性的能力越强!

     癌症细胞对药物的抗药性和细菌对抗生素的抗药性类似，都是细胞进化出了新的基因和功能，来规避药物对它的攻击。正常细胞要进化出新的功能是非常困难的，因为细胞像一台机密的仪器，添加或改变任何的部件，都需要同时改变很多的东西才行，很多时候是不可能的。就像你非要给苹果6手机加上一个打火机的功能，非常困难。突变少的癌细胞就像山寨手机，很多零件都不是原装，看起来比较难看，但是要给它加上打火机功能也并不容易。而抽烟造成的肺癌细胞根本就是一堆乱七八糟堆起来的零件堆在一起，难看但非常灵活，别说加上打火机功能，一不小心变成电磁炉都有可能。

     正因为肺癌病人80%~90%都是吸烟者，他们的癌细胞突变多，善于进化躲避药物，因此绝大多数肺癌靠药物极难根治，不论是化疗还是靶向治疗，复发率都非常高。

     第二，吸烟和不吸烟者肺癌的基因突变种类不同

     两类肺癌不仅是突变的数目不同，更重要的是突变的种类也不同。对于每个癌症，虽然都有十几到几千个突变，但是其中通常都有一个主要的突变，对癌症生长起到至关重要的作用，学术上我们叫这类重要突变”驱动突变”或”司机突变”(Driver Mutation)，因为它们控制了癌症的发展和走向。肺癌中最常见的”驱动突变”基因有3个：KRAS，EGFR和ALK，吸烟者肺癌中主要是KRAS突变，而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。

     为啥关心突变是哪种？

     因为针对EGFR和ALK突变，近几年开发出了多个疗效非常不错的新型靶向药物治疗，而对KRAS突变目前没有特效药。针对EGFR和ALK的靶向药物在病人身上效果比化疗好得多，更重要的是没有普通化疗那种骨髓抑制等严重毒副作用，因此能使用靶向药物的EGFR和ALK突变肺癌病人生活质量和存活率都远超KRAS突变的肺癌病人。关于这两类突变癌症应该怎么选择药物，我会在下面的章节会陆续写到。

     (图)：3D分子图片显示肺癌中突变的EGFR癌蛋白(灰色)，和靶向药物易瑞沙(红色)。靶向药物就像钥匙一样，精确地锁住癌蛋白上的活性中心，从而抑制癌变蛋白，杀死癌细胞(感谢作者bitcyte)。

     不吸烟肺癌病人固然很不幸，但有超过50%都含有EGFR或ALK突变，他们有多种新型靶向药的帮助，加之这些病人癌症的突变数目比较少，产生抗药性比较慢。综合这两点，目前EGFR和ALK突变的不吸烟肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌症长期共存，把癌症变为慢性疾病的人群。

     文末总结一下：

     1：为了不得肺癌，请不要吸烟!

     2：为了得了肺癌比较好治，请不要吸烟!

     作者简介：

     菠萝，本名李治中，清华大学生物系本科，美国杜克大学癌症生物学博士。著有畅销科普书《癌症?真相：医生也在读》。