以高危HPV检测作为宫颈癌筛查的首选方案
2015/5/7 医学界妇产科频道
来源：“豆仔”微信号
这篇临床推荐发表于2015年4月的Gynecologic Oncology[1]，完全一样的内容还发表于Obstetric & Gynecology和Journal of Lower Genital Tract Disease，说明大家对这篇指南的重视。详细介绍如下。
FDA批准高危HPV(hrHPV)用于分流异常的细胞学发现(即ASC-US)，并用于30岁以上和细胞学的联合检测。该方案已经得到包括United States Preventive Services Task Force等学术组织在内的广泛推荐[2]。到了2014年4月，FDA批准修改后的hrHPV分析作为25岁及其以上年龄女性的主要筛查手段。
hrHPV检测高度敏感，特异性则依赖后续的评估策略和筛查频率。2011年，American Cancer Society，American Society for Colposcopy and Cervical Pathology和American Society for Clinical Pathology等组织升级了早期宫颈癌及癌前病变的指南[3]，该指南做出了很多重大改动。在这篇指南中，作者强调，“正常情况下，30-65岁间的女性不应以单独的hrHPV检测代替每5年一次的联合检测(hrHPV+细胞学)或每3年一次的细胞学检测”。此后，数项大型研究结果陆续发布，包括新的筛查数据和既往研究的后续升级。这些研究都显示，作为CIN2和CIN3的主要筛查工具，hrHPV的敏感性要优于单纯细胞学检测。有些研究发现，经过数轮筛查后，hrHPV的敏感性依然优于细胞学。在这样的背景下，由Society of Gynecologic Oncology(SGO)和American Society for Colposcopy and Cervical Pathology(ASCCP)资助并联合成立了临时指南专家组，总计包括十三位来自SGO、ASCCP和American College of Obstetricians and Gynecologists，American Cancer Society，American Society of Cytopathology，College of American Pathologists, 和American Society for Clinical Patholog的专家代表。经过对现有重要文献的严格检查，代表们被要求对以下两个问题着重考虑：1)hrHPV检测作为首选方案是否和基于细胞学的筛查方案一样安全和有效？2)hrHPV作为首选方案能否代替现有美国宫颈癌筛查方法学？投票通过网络匿名进行，三分之二以上同意才算通过。和2011年筛查指南升级程序类似的是，临时指南基于如下指南性假设：
没有什么癌症筛查检测能够发现所有的现有和隐匿的宫颈癌。
初始一轮筛查发现较多的CIN3+，以及在后续筛查中CIN3+发现率降低，这种现象被视为有所裨益。
阴道镜检查次数增加应被视为筛查带来的伤害。
以下是临时指南专家组的具体推荐和讨论。
hrHPV检测作为首选筛查方案是否和细胞学筛查一样安全和有效？
回答：hrHPV阴性的结果和细胞学阴性结果相比，能够更好地确保CIN3+低风险。(具体临床研究参见表1)。
说明：有研究发现，细胞学阴性和hrHPV阴性其3年的CIN3+累积发生率分别为0.5%和0.11%。各项大型研究的结果都是类似的。其他研究发现，在随诊的前2.5年，hrHPV检测和细胞学检测发现癌症的比例是一样的，随着时间延长(中位6.5年)，hrHPV组浸润癌的发生率显著降低(RR 0.45，95% CI 0.25-0.81)。hrHPV对于腺癌的检出率更好，对腺癌和鳞癌的汇总RR分别为0.31(95% CI 0.14-0.69)和0.78(95% CI 0.49-1.25)。根据来自欧洲随机对照研究资料和来自美国ATHENA研究资料，在相同检测间隔下，hrHPV和细胞学检测相比至少一样有效。
hrHPV作为首选方案能否代替现有美国宫颈癌筛查方法学？
回答：因为hrHPV具有同等甚或更高的效力，hrHPV作为首选方案应该被视作目前美国以细胞学为基础的宫颈癌筛查方法的替代方案。单独细胞学检测以及细胞学和hrHPV的联合检测仍然是可选择的筛查方案，尤其适合大的指南推荐。
如何处理hrHPV阳性的结果？
回答：根据有限的资料，比较合理的做法是，hrHPV阳性结果的女性用HPV16/18基因印迹法进行分流，其他12种高危HPV阳性的女性，以返回式细胞学(reflex cytology，即预留的细胞学标本)进行分流。(参见图1)。
说明：在ATHENA研究中，HPV16/18阳性的女性，3年内CIN3+的累积发生率为21.16%，而其他高危HPV阳性的女性其CIN3+在3年的累积发生率仅为5.4%。上图中的流程经过专家组讨论，认为在安全性和便利性之间取得了较好的平衡。
hrHPV筛查的最佳时间间隔是多少？
回答：初始hrHPV筛查阴性的结果，再次检查的时间不应少于3年。
说明：ATHENA研究中3年内CIN3+的累积发生率不足1%，目前还缺少充分的证据支持筛查间隔>3年，但也不应小于3年。
什么时候应该开始hrHPV初始筛查？
回答：初始hrHPV筛查不应该在25岁前开始。
说明：目前筛查指南推荐从21岁开始进行宫颈癌筛查。根据ATHENA研究汇总，大约30%的CIN3+病例为25-29岁年龄，37%的病例为30-39岁年龄。在25-29岁间的CIN3+患者，一半细胞学结果正常。和30岁开始联合检测相比，从25岁开始首选hrHPV筛查会导致阴道镜检查数目翻倍，但是能够降低54%的CIN3+。这种结果是否能够反映在浸润癌发生率的降低，专家组仍有异议，更不推荐对于21-24岁间女性行hrHPV检测。
首选hrHPV筛查和联合检测相比的结果怎样？
(没有明确回答)
说明：来自北加州百万女性的资料汇总发现，3年一次的hrHPV结果阴性 vs. 5年一次的联合检测结果阴性，其CIN3+风险分别为0.069% vs. 0.11%(p < 0.0001)，癌症风险分别为0.011% vs. 0.014(p = 0.21)；3年一次的hrHPV结果阴性 vs. 3年一次的细胞学结果阴性，其CIN3+风险分别为0.069% vs. 0.19%(p < 0.0001)，癌症风险分别为0.011% vs. 0.020(p < 0.0001)。这些发现提示3年一次的hrHPV检测至少和5年一次的联合检测效果相当。
未来研究的其他注意事项？
(没有明确回答)
说明：包括hrHPV的假阴性问题，取样的充分性，恰当的筛查间隔控制，潜在干扰物质的影响(如润滑剂)，hrHPV的检测方法(目前FDA仅批准一种检测方法)，卫生经济学，等等。
参考文献：
[1]Huh WK, Ault KA, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance. Gynecol Oncol. 2015;136(2)：178-182.
[2]Moyer VA. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012;156(12)：880-91, W312.
[3]Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. J Low Genit Tract Dis. 2012;16(3)：175-204.
http://www.duyihua.cn
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