宫颈癌手术治疗多元化现状及其发展动向
2015/6/10 医学界妇产科频道
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，是一个主要的全球性健康问题。
作者：狄文、洪祖蓓
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
(《医学界》转载本文已获得授权)
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤。随着宫颈癌筛查技术的发展和普及，在发达国家，宫颈癌的发病率和死亡率在过去50年里降低了75%，但宫颈癌仍是一个主要的全球性健康问题。2012年全球宫颈癌发病人数52.8万，年死亡人数26.6万，85%的宫颈癌发生在发展中国家。我国每年宫颈癌新发病例在13万以上。宫颈癌的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗。随着分子生物学研究的快速发展，基因治疗、免疫治疗和疫苗预防等综合防治体系逐步进入我们的视野。目前，手术治疗仍是治疗早期宫颈癌的首选方法。根据宫颈癌的临床分期、病变范围、病理类型及患者的生育需求制定个性化的治疗方案。尽可能保留器官生理功能、减少手术创伤、提高患者的生存质量及减少远期并发症已成为妇科肿瘤医师的工作目标。同时，随着对盆腔解剖认识的不断完善及新科技、新设备的运用，全球各地区宫颈癌手术方式也日新月异，逐步呈现多元化趋势。
1、广泛性子宫切除术(RH)和系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术(SNSRH)
经腹广泛性子宫切除术是治疗早期宫颈癌的有效手术方式。从1898 年Wertheim 进行了第1例经腹广泛性子宫切除术及部分淋巴清扫术至今，该术式在全球范围内得到广泛承认和推广，疗效明确，患者5年生存率可达87%~92%。广泛性子宫切除术与常规盆腔淋巴清扫作为宫颈癌根治术，也称为Wertheim-Meigs手术，被奉为经典应用至今。但该手术范围广，创伤大，手术并发症如膀胱功能障碍(尿意丧失、尿失禁、尿潴留等)、结直肠功能紊乱(便秘、排便习惯改变等)、性功能受损(性唤起障碍、性高潮障碍和性交疼痛)等发生率较高，尤其是尿潴留、尿频等的发生率高达70%~85%[1]。
一般认为，术后出现以上并发症及一些副神经的损害主要是由于行广泛性子宫切除术时，在切除子宫骶骨韧带、膀胱子宫韧带、直肠阴道韧带及清扫子宫深静脉周围淋巴结时易损伤盆腔自主神经。因此，为了提高患者生存质量及减少术后并发症，系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术应运而生。1921 年日本学者Okabayashi首次开展了保留神经的盆腔手术；此后，日本学者对该术式不断进行改良。1988年，Sakamoto将保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术介绍给全世界，并将此术命名为“东京术式”。
近20年来，国内外学者就其临床疗效及患者术后生存质量进行了大量研究，并从生物化学等领域提供了依据，保留神经手术在改善宫颈癌患者术后近期膀胱功能方面具有显著优势。据报道，接受保留神经手术的患者术后恢复自主排尿的时间为8～14 d，明显优于接受传统广泛性手术者(20 d以上)[2-3]。Ditto等[4]的研究表明，采用保留神经的Piver Ⅲ型广泛性手术的患者，术后远期膀胱功能恢复情况与Piver Ⅱ型手术相当。Ceccaroni等[5]对25例接受保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术(NSRH)患者与31例接受RH患者进行比较，结果发现，两组手术时间及术中出血量差异无统计学意义，但研究组术后尿失禁、尿潴留、粪失禁、便秘及性功能障碍的发生率均明显低于对照组。国内研究者应用免疫组织化学法定量、定性测量主韧带各部分的组成，分析各成分的相应标志物和术后患者机体功能及随访术后2年生存率，结果显示，神经主要位于主韧带的中段及远端部分，在切除主韧带的过程中分离血管支和神经支，在主韧带近端切除血管部同时保留神经部中的自主神经对减少术后并发症有重要意义。另有学者对31例宫颈癌患者进行分组治疗，15例行NSRH(研究组)，16例行RH(对照组)，通过填写生命质量测量与评价表(QOL)对患者进行术后1 年随访，结果显示，研究组膀胱功能恢复及尿动力学检查均优于对照组，研究组患者的幸福感指数、工作状态、对手术的认知及在社会生活和家庭生活中的功能均优于对照组，但机体的一般功能方面两组差异无统计学意义。
保留神经的手术是否对手术的广泛性造成影响一直是学界所争论的关键问题。最初有学者认为，NSRH会牺牲部分阴道旁组织的切除，从而对手术的广泛性产生影响。另有学者持不同观点。Hockel等[6]通过组织胚胎学及解剖学研究，提出子宫颈肿瘤的转移通常限于子宫所在的苗勒管发生单元内，这一单元包括近端阴道、子宫颈、子宫体、子宫系膜(子宫的供应血管及淋巴引流)及子宫各支持韧带等器官及组织，而盆腔自主神经及所在阴道旁组织并不属于这一发生单元。基于上述理论，他提出全子宫系膜切除术(TMMR)，将子宫所在的苗勒管发生单元整块切除，保留单元以外的自主神经及阴道旁组织，其研究结果证实TMMR手术的广泛性未受到影响。国内有学者采用改良的NSRH术式——保留神经平面的广泛性子宫切除术(NPSRH)，将盆腔自主神经结构置于同一组织平面内整体保留，其技术特点是在处理宫旁组织时，充分利用盆腔固有间隙，以输尿管为关键解剖标志，整体保留其下方相连的神经平面(输尿管系膜及其延伸部分)，术中不对其中的盆腔自主神经结构做过细的解剖，通过对NPSRH及RH组患者的生存情况进行比较，发现两组患者的3年无复发生存率(RFS)及3年总生存率(OS)差异无统计学意义；且单因素分析显示，手术保留神经与否并非是影响子宫颈癌患者预后的危险因素。
国内外大量研究初步证明，SNSRH 对于早期宫颈癌患者是安全可行的，且在减少术后并发症及提高患者术后生存质量方面优于传统广泛性子宫切除术，并已在国内外得到推广。目前，NSRH已被列入宫颈癌新手术分级，但NSRH的适应证未做进一步规范。臧荣余[7]认为，保留盆腔自主神经的子宫主韧带切除在子宫次广泛切除术中是安全、可行的，但在ⅡB期以上宫颈癌行NSRH时则须进一步探讨，局部晚期病例存在着复发的危险因素时不主张保留神经。
2、宫颈癌手术入路多元化
随着微创外科和腹腔镜器械的高速发展，腹腔镜在妇科手术中被广泛应用。自Nechat等[8]实施首例腹腔镜宫颈癌根治术以来，微创外科手术治疗妇科肿瘤技术发展迅速。国内学者通过对行传统宫颈癌根治术(ARH)或腹腔镜下广泛性子宫切除术(LRH) 的85例患者进行回顾性分析，发现LRH组术后直肠功能、膀胱功能的平均恢复时间较ARH组短，但2组术中平均出血量、组织浸润深度、阴道切除长度、切缘阳性率及淋巴结切除数目差异均无统计学意义，术后平均随访32 个月结果显示，2组在病死率、复发率、5年无病生存率、5年总生存率及术后患者生存质量方面差异均无统计学意义，可见LRH对早期宫颈癌患者是安全、可行的。Park等[9]报道，LRH 对于较肥胖的早期宫颈癌患者同样优于ARH。大量研究报道初步证实，腹腔镜辅助下阴式广泛性子宫切除术对于早期宫颈癌是一种较安全、可行的手术方式，目前已为广大妇科肿瘤医师接受并广泛应用。
近年来，关于机器人辅助的腹腔镜手术在欧美报道日渐增多，达芬奇(Da Vinci)在精确分离和缝合技术中体现出前所未有的优越性[10]。高分辨率、可控的三维立体图像处理超越了人眼极限，有利于外科医师清晰辨别解剖结构，进行组织定位和操作；术中滤除人手自然颤动以及具有握、切割、缝合功能，在减少误操作的同时，拓展术者对手术各步骤的操控能力；仿真手腕多个活动自由度在狭小空间深部腔隙针对性克服盆腔盲点。Da Vinci的出现为妇科微创手术治疗带来革命性的变革，可用于早期宫颈癌、子宫内膜癌及早期卵巢癌手术。
Farache等[11]通过比较机器人、传统腹腔镜和开腹宫颈癌手术的研究指出， 机器人组平均住院时间明显低于开腹宫颈癌组，而与传统腹腔镜组差异无统计学意义；机器人组术中出血量最少，术中并发症及淋巴结的清扫数目3组差异无统计学意义；并指出，原来需要术后进行盆腔放疗的患者由于应用了机器人系统，在术中即可同时完成。Vizza等[12]报道了关于机器人手术联合新辅助化疗成功治疗晚期宫颈癌的个案，术后随访患者无明显并发症出现。机器人的发展技术促进了微创技术应用到复杂的妇科肿瘤手术中，但任何外科手术都有不足之处，首先是昂贵的价格；其次机器人系统比较庞大，需要有足够的手术空间；再次其缺乏握力及压力反馈系统，术者不能接触到组织和把握器械，给术中打结造成一定的难度。有研究报道，与传统开腹手术和腹腔镜手术相比，机器人手术的费用是最昂贵的，故医学经济方面的因素是限制机器人手术发展的重要原因[13]。尽管机器人系统成本仍然很高，但高成本可与其所带来的优势如创伤小、恢复快等部分抵消。关于该项技术术后整体生存率、无病生存率及术后并发症仍需进一步研究评估。
在“精准外科”的今天，我们期待在更大范围和更高层面证实Da Vinci手术的安全性及有效性，使之成为宫颈癌患者规范化治疗和提高生存质量的理想手术方式。器械设备的快速发展为妇科微创手术治疗带来革命性的变革，使其彻底脱离传统RH根治模式，但未改变妇科肿瘤外科治疗的本质。
3、保留生育功能的广泛性宫颈切除术
随着价值医学理念的不断发展和人性化治疗的不断深入，妇科肿瘤患者保留生育功能已成为肿瘤治疗的重要组成部分。近年来宫颈癌发病趋于年轻化，而且各种因素造成女性生育年龄推迟，如何保留宫颈癌患者的生育功能并帮助其完成生育已成为全球妇科医师和生殖医师的巨大挑战。根据宫颈癌的临床和生物学特点，Dargent于20世纪80年代中期开始首先设计并实施“广泛性宫颈切除术(radical trachelectomy，RT)”，以期在保证早期宫颈癌足够的宫旁组织切除及减少复发的前提下，保留子宫体和部分宫颈。90年代至今，国外陆续报道了实施此手术的成功经验。在我国，妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗越来越受到重视，很多相关的研究也在进行之中。借鉴美国临床肿瘤学会(ASCO)制定的保留生育功能诊治临床指南的经验，汇总和分析相关数据库的重要文献，通过妇科肿瘤学、生殖医学、妇科内分泌学专家充分讨论并达成共识。临床上对于病灶局限于宫颈、肿瘤直径≤2 cm、无淋巴结转移、除外特殊病理类型和有强烈要求保留生育功能的患者可考虑RT，其最大优点是治疗宫颈癌的同时可以保留患者的生育功能。切除主、骶韧带及阴道各2 cm，切除子宫内口以下的子宫颈并将其以上子宫体与阴道残端缝合吻合，并清扫盆腔淋巴结，可通过阴式、开腹、腹腔镜及机器人辅助腹腔镜等各种方法完成手术。
传统的RH为多数妇科医师所熟悉，并能保证切除足够的宫旁组织，关于RT手术的安全性自1994年提出后引起了各国妇科学家的关注。Helpman等[14]对327例早期宫颈癌患者的组织病理学进行了研究，A组：140例行RT (其中74例为腺癌，66例鳞癌)，B组：187例行RH (均为鳞癌)，2组相比平均年龄、肿瘤浸润深度及高级别瘤样病变发生率的差异均无统计学意义，其中B组术后辅助治疗使用率高于A组，但2组相比鳞癌患者的复发率差异无统计学意义；A组组内比较，腺癌与鳞癌患者的复发率差异也无统计学意义。所以可认为，RT手术对有保留生育功能要求的早期宫颈癌患者是一种较安全的手术方式。国内外学者就RT后患者的妊娠率、妊娠结局及新生儿结局进行了大量研究。Kim等[15]对2001-2010 年间行经阴道广泛性宫颈切除术(VRT)的105例早期宫颈癌患者进行了回顾性分析，患者平均32岁(25～38岁)，79例为ⅠB1期，结果显示，76例不需要改行广泛性子宫切除术或术后辅助治疗，其中66例患者无生育史，术后6个月有35例患者尝试妊娠，成功妊娠率达66%；妊娠结局：20例患者顺利分娩，3例患者选择终止妊娠，4例自然流产，其中有4例双胎妊娠，6例患者行经阴道宫颈环扎术并且有1例发生晚期流产，由此可见，大多数行RT的患者都能成功保留生育功能，并且大部分可以足月分娩，宫颈环扎术有利于患者顺利达到晚期妊娠。
4、宫颈锥切术
一些文献报道，早期的宫颈浸润癌只要其浸润深度≤3 mm，且无淋巴血管间隙受累，可以应用子宫颈锥切术进行治疗，这一治疗理念由ROB团队于2007年率先提出[16]。ROB将这种宫颈锥切术分为2个部分，首先于腹腔镜下进行盆腔淋巴结切除、前哨淋巴结活检并行冰冻病理检查；1周后，根据病理结果，盆腔淋巴结、前哨淋巴结阴性的ⅠA期或ⅠB1期(肿瘤直径<2 cm)宫颈癌患者行单纯宫颈癌根治术。回顾性研究结果显示，共有40例患者接受了上述手术，其中6例患者因淋巴结阳性继而选择宫颈癌根治术，最终行单纯性宫颈癌根治术保留生育功能的患者共32例，平均年龄28.3(24~35)岁，1例患者复发；25例患者未生育进行备孕，17例患者成功妊娠25次，其中妊娠12周以内流产5例，妊娠12~28周流产3例，足月妊娠12例。上述研究中患者均未行宫颈内口环扎术，其妊娠结局与VRT相当。Landoni等[17]对11例宫颈癌灶小于3 cm的患者行上述治疗，盆腔淋巴结阴性且肿瘤直径小于2 cm者，行单纯宫颈癌根治术；盆腔淋巴结阳性或肿瘤直径达2~3 cm者，予新辅助化疗(TEP，TIP)3个疗程后行单纯宫颈癌根治术；共有4例患者接受化疗，3例患者成功妊娠并足月分娩。
切缘阳性、淋巴血管间隙受累、宫颈间质受累和病变的多中心性是单纯性宫颈癌根治术后病变残留或复发的决定性因素。因此，术后病理检查结果一定要明确说明这4个方面的情况，这是制定患者子宫颈锥切术后处理方案的依据。为了避免病变的残留，应根据患者的年龄、阴道镜检查结果和肿瘤的病理类型选择适当的锥切范围。
5、新辅助化疗后保留生育功能
深部间质浸润和肿瘤直径≥2 cm是限制宫颈癌患者保留生育功能的主要原因。国外学者大胆尝试新辅助化疗用于巨块型宫颈癌，并后续给予保留生育功能的宫颈癌根治术。Maneo等[18]研究发现，21例宫颈癌患者(肿瘤直径为1~3cm)在实施新辅助化疗后，17例患者病灶消失或病灶缩小到3 mm以下，化疗期间所有患者的肿瘤病灶均未进展，盆腔淋巴清扫术证实2例患者盆腔淋巴结阳性，16例患者最终保留生育功能。后续随访中尚未出现复发，但有3例癌前病变。 Plante等[19]对3例宫颈癌灶直径为3~4 cm的患者行新辅助化疗，后续进行腹腔镜下盆腔淋巴清扫、前哨淋巴结活检及经阴道宫颈癌根治术，3例患者经组织病理学证实均未发现癌灶，2例患者成功分娩了3名新生儿。虽然新辅助化疗后行保留生育功能的宫颈癌根治术还处于试验阶段，很多概念、适应证等都不成熟，但新辅助化疗对妊娠结局没有影响，为渴望保留生育功能的肿瘤患者开辟了一条治疗途径。
科技的发展推动人类的进步，人们对生活的要求越来越高。随着理念的改变、高科技的加入，肿瘤患者的治疗逐渐走向个体化、人性化、微创化，保护器官功能、提高生存质量已成为肿瘤医师努力的新方向。
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