“试管婴儿技术”对妈妈和宝宝的影响
2015/7/19 医学界妇产科频道

    

     辅助生殖技术为千千万万个家庭带来了无以言表的幸福!

     作者：刘铭(上海市第一妇婴保健院)

     来源：@刘铭医生微博

     (《医学界》转载本文已获得授权)

     自1978年第一例体外受精婴儿Louise Brown的呱呱坠地，截至目前，全球已经有约500万的人通过试管婴儿技术出生。近三十余年来，辅助生殖技术包括人工受精和体外受精-胚胎移植及其衍生技术得到了快速发展，也因此，“试管婴儿之父” -英国剑桥大学生理学家爱德华兹(Robert Edwards)由于其在试管婴儿技术研究方面的杰出贡献而与2010年获得诺贝尔奖。数据统计显示，世界约有10%的夫妇存在生育问题，而正是试管婴儿技术解决了不育症的医学难题。但是，在给不育家庭带来幸福的同时，还带来了一些潜在问题，除了宗教甚至科学界指责最多的，也是担心最多的伦理问题，全社会担心的问题还在于辅助生殖技术对妈妈和宝宝的影响，尤其是对试管宝宝有哪些影响，深深困扰大家。

     1.浅析不同类别的辅助生殖技术

     常规体外受精-胚胎移植技术，也就是我们最熟知的“试管婴儿”(IVF-ET)，俗称“第一代试管技术”。实际上宝宝并不是真正在试管中长大，而是针对那些可能由于女性输卵管梗阻、宫颈因素和免疫因素等所致的不孕症而实施的，将卵子和精子共同在玻璃器皿中培育至4-8个细胞的早期胚胎，然后再移植入子宫内继续发育直至分娩。见下图。

    

     胞质内单精子注射技术(ICSI)，俗称“第二代试管技术”，即针对于男性精子问题或实施第一代试管婴儿技术失败者。主要通过显微镜等技术将精子直接注入到卵子的细胞质内，使其受精发育成早期胚胎，然后移植入宫内。见下图。

    

     着床前胚胎遗传诊断(PGD)，俗称“第三代试管技术”， 主要是针对单基因相关遗传病、染色体病及可能生育以上患儿的高风险人群，目前技术可解决的还是比较局限。在胚胎移植前取出胚胎的1-2个细胞，应用特定技术将诊断为无一床病的胚胎移入子宫内。见图下图。

    

     其他辅助生育技术，还包括未成熟卵培养技术，自然周期试管婴儿技术、冷冻卵子技术、冷冻胚胎试管婴儿技术、线粒体移植技术等，但有些涉及更大的伦理问题，在国内禁用。

     这里要要说明的是，一代、二代或三代试管的说法并不严谨，学术界一般并不这样称呼。按照几代的称呼会容易产生歧义，会让公众包括非生殖专业的医生误解为这几代之间是一个取代关系。实际上，采取哪种移植方式要个体化综合评估，可能采用联合方式，几代技术可以并存。

     2.辅助生殖技术对妊娠结局的不良影响

     2.1 妊娠结局

     数据显示，与自然受孕相比，辅助生殖技术并不增加早期妊娠丢失率(early loss)和自然流产率(spontaneous abortion)。但是，该技术增加异位妊娠(俗称“宫外孕”)发生率，可能与多个胚胎被移入宫腔有关；增加stillbirth率(自然受孕约为2.3‰ ，试管受孕约为16.2‰ )。另外，辅助生殖技术显而易见的显著增加了多胎妊娠的发生率，据统计，约20%的多胎妊娠和试管技术有关。再者，比较一致的观点认为该技术不仅增加了早产、低出生体重儿、小于孕龄儿的发生(约增加两倍)，也增加了包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病(俗称“妊高症”)、妊娠期肝内胆汁淤积综合症(简称ICP)、胎盘早剥、前置胎盘以及产后出血等不良妊娠结局。

     至于可能原因，混杂因素太多，还无法明确到底是哪一种因素或哪几种因素对哪种不良妊娠结局产生了哪些影响。可能的原因，更可能归咎于不育夫妇本身存在的各种不良因素，尤其是供卵者高龄和多胎妊娠的影响不可小视。需要注意的是，自然受孕的双胎和试管双胎预后并没有明显差异，而试管单胎较自然受孕单胎预后不良。目前认为的原因在于，约10%的试管单胎来源于消失的双胎或多胎妊娠 (vanishing twins or triplets)。双胎妊娠的风险增加是各文献证据一致认可的，现在卫生等政府部门也在想办法努力降低双胎妊娠的发生率，但同时也要努力提高单胚移植的成功率。2015年，Zhang等研究认为一些不良妊娠结局的发生除了应该控制多胎妊娠的同时，还应该尽量减少促性腺激素的使用，而与使用孕激素并没有显著关系。

     2.2 对试管宝宝/妈妈的影响到底有多大？

     神经系统发育：2013年，一项系统综述对80项有关研究试管受孕婴儿的神经系统发育情况进行分析，结果并没有发现试管受孕和自然受孕婴儿的区别，包括精神心理、认知、行为、运动、社会情感以及精神障碍，如智力低下、自闭症和多动症等的发生率。现有的多数证据也支持这一观点，只是要考虑研究的偏倚性，例如研究所随访的时间不够长，达不到很多方面的评估要求。且有些研究样本量少，混杂因素多等，尚需要进一步大样本的研究去证实到底试管婴儿技术，这种目前应用如此广泛的技术，对母儿的影响到底有多大!

     先天异常：辅助生殖技术似乎增加了子代先天性结构缺陷的风险，但原因依旧不明。因为前提是不育夫妇本身可能就存在很多问题，而辅助生殖技术所带来的风险有多大很难判断。但令人欣慰的是，先天畸形的绝对风险，也就是发生率还比较低。据报道，出生缺陷率为2%-5%，其中辅助生殖技术可能增加了其中1/3的风险。一项荟萃分析对46项研究中包含124 468例IVF/ICSI婴儿进行研究，结论认为，子代出生结构缺陷率，包括主要脏器缺陷率，增加约2倍。新英格兰杂志发表的一篇文章认为，在校正过不育夫妇的一些混杂因素后，IVF试管技术并没有明显增加出生缺陷率。另一方面，与自然受孕相比，也并没有发现IVF技术明显增加先天性染色体异常的风险。关于体位受精-胚胎移植子代出生缺陷情况，1998-2007年间上海7家生殖中心的数据，共计6551例及其子代8507例，显示子代出生缺陷率1.08%(92/8507)，其中循环系统畸形率最高，占所有出生缺陷的34%。结论是“IVF-ET未增加子代出生缺陷的发生率，不同受精方式、胚胎处理方式及精子获取方式也与子代出生缺陷发生率无关，而高龄产妇和多胎妊娠则明显增加子代出生缺陷的发生率”。但有些研究得出不同结论，尤其是双胎妊娠先天性缺陷率是单胎的三倍。

     对于胞质内单精子注射技术(ICSI)，虽然本身是一种有创技术，但目前没有证据能够证明对卵细胞进行显微操作可以导致先天性畸形的发生率增加。ICSI子代染色体和结构异常发生率增加，如非整倍体、染色体结构异常、基因突变风险、微缺失和男性胎儿尿道下裂的发生率等，可能的原因更与男性生殖力低下的遗传背景有关。故对ICSI后妊娠者，我们还是建议羊水穿刺等进一步产前诊断技术。

     癌：2013年的一篇系统综述和荟萃分析认为各种促排卵和取卵技术以及辅助生殖技术，包括IVF和ICSI，会略微增加子代患一些癌症的发生风险，例如血液系统癌症、神经系统肿瘤等。虽然是轻度增加了风险，但确实可能有一定相关性。只是这种因果关系无法明确界定。幸运的是，癌症发生的绝对风险还是比较低的，RR值约为1.3。当然，促排卵技术会不会增加母亲卵巢癌和乳腺癌的风险还没有定论。

     无论如何，辅助生殖技术为千千万万个家庭带来了无以言表的幸福!只是我们医护人员还要和大家一起努力做好孕期和产时管理，只有了解试管妈妈和宝宝可能存在的风险，才可能有更好的母儿结局!

     参考文献：

     Richard Paulson. Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology. 2014. UpToDate.

     Michael J. Davies. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366:1803-13.

     K. Wisborg. IVF and stillbirth: a prospective follow-up. Human Reproduction, Vol.25, No.5 PP. 1312-1316. 2010.

     Zhang jie. Association of assisted reproductive technology with adverse pregnancy outcomes. Iran J Reprod Med Vol. 13. PP:169-180, 2015.

     韩金兰等。 1998-2007年上海市体外受精-胚胎移植子代出生缺陷情况分析[J]. 中华妇产科杂志，2010.

     刘铭，医学博士，上海市第一妇婴保健院产科行政副主任，副主任医师，上海市围产学会青年委员。擅长单胎、双胎宫颈机能不全等相关流产/早产的综合救治，对外倒转和剖宫产术后阴道分娩(VBAC)的管理等经验丰富。

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