遗传性卵巢癌新武器：奥拉帕尼
2015/9/15 医学界妇产科频道

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     美国食品药品管理局(FDA)于2014年12月批准了用于遗传性晚期卵巢癌的靶向治疗新药-奥拉帕尼(olaparib，商品名LYNPARZAR)^[1]。奥拉帕尼由英国阿斯利康公司研发，是一种口服多聚ADP转移酶(PARP)的抑制剂。它的作用机制和作用前景如何？本文来一探究竟。

     作者：qingqibing

     来源：医学界肿瘤频道

     BRCA突变惹的祸

     卵巢癌和乳腺癌易感基因BRCA，是最早发现的与家族遗传性卵巢癌和乳腺癌发生密切相关的抑癌基因，包括两个基因即BRCA1和BRCA2。BRCA参与细胞周期的调控、基因转录的调节、DNA损伤的修复及凋亡等重要的细胞活动，在维持基因组稳定和抑制细胞的生长中起重要作用。

     研究表明，40%～45%的家族性乳腺癌与BRCA基因突变有关，而在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中BRCA基因突变率更高，可达80%。BRCA基因突变可以以常染色体显性遗传的方式传递给子代，染色体结构或功能异常会导致基因组不稳定，从而促进肿瘤的发生发展。为保证遗传的稳定性，机体可启动一系列修复机制逆转DNA的损伤，包括同源重组修复、非同源末端结合等。BRCA基因在DNA双链的同源重组修复中起重要作用，BRCA基因突变会导致同源重组机制失活而促进卵巢癌和乳腺癌的发生，同时BRCA基因功能的丧失将会使卵巢癌和乳腺癌对致DNA损伤的化疗药物更加敏感。

     奥拉帕尼的作用机制

     多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，由于BRCA基因异常的细胞更多依赖PRAP来维持基因组的完整性，BRCA基因异常的卵巢癌和乳腺癌患者对PRAP抑制剂疗效敏感。体外研究实验结果显示，PRAP抑制剂奥拉帕尼能够使DNA断裂的双链无法修复、基因组不稳定性增加，与此同时奥拉帕尼也会增加化疗后DNA的损伤。

     FDA指出奥拉帕尼可单药治疗有害或疑似有害胚系BRCA突变导致的遗传性卵巢癌(用FDA批准的测试检测)。口服剂量为每次400mg，2次/天。口服给药奥拉帕尼胶囊制剂，通常在给药后1～3小时达到血浆峰浓度，多次给药没有明显蓄积，给药3～4天可达到稳态血药浓度。体内代谢主要依靠CYP3A4酶，大多数代谢物经氧化反应、葡萄糖苷酸或硫酸酯偶联组分反应，最终主要通过尿液和粪便排出体外。

     奥拉帕尼的作用前景

     众所周知，传统的肿瘤化疗模式，由于缺乏特定的治疗靶点，抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也严重损害了人体正常细胞，给机体带来较大的毒副作用。靶向治疗又称为“生物导弹”，由于其特异性高、副作用少、疗效好，近年来引起了广大科研和医务工作者的浓厚兴趣。研究显示奥拉帕尼能够特异性抑制肿瘤细胞系生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性。它的出现为携带BRCA1和BRCA2基因突变的晚期遗传性卵巢癌患者提供了治疗武器和生存的机会，也是对疾病潜在致病机制有更深入了解和个体化治疗的一个实例。

     参考文献

     [1] FDA.LYNPARZA[EB/OL].[2014-12-19](2015-02-02)http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/206162lbl.pdf.

     (本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需授权并注明作者和来源。)

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