加拿大关于漏服激素避孕药的推荐建议
2015/9/23 医学界妇产科频道
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如何处理漏服或者延迟使用激素避孕药？
来源：医脉通临床指南
【摘要】
目的：为妇女及其相关医疗服务人员提供基于证据的，处理漏服或者延迟使用激素避孕药的指南，以防止意外妊娠的发生。
证据：在Medline、Pubmed及Cochrane数据库中搜索了1974年至2007年间以英文发表的、有关于在加拿大可获得的可能漏服或延迟使用的激素避孕方法的文章。也回顾了来自于恰当的生殖健康及计划生育机构的相关出版物及论文。依照加拿大预防保健工作组的标准对证据进行分级。
利弊及费用：本委员会意见将有助于医务人员为没有坚持使用激素避孕的妇女提供清晰的信息，从而达到预防意外妊娠的目的。
发起单位：加拿大妇产科学会。
小结
1. 对妇女漏服激素药物后该怎样做的指导建议大多很复杂，而且往往不能被正确的理解。(Ⅰ)
2.无激素间隔延长超过7天则排卵的风险最高，可能是由于延迟开始使用复方激素避孕药物，也可能是由于在使用复方口服避孕药物的第1周或第3周漏服活性激素剂量。(Ⅱ)
3.连续7天使用复方口服避孕药物后很少发生排卵。(Ⅱ)
建议
1.医疗服务人员应该对漏服激素避孕药物给予书面的或口头的、清楚而简单的建议，作为避孕指导的一部分。(III-A)
2.医疗服务人员应该提供电话/电子版资源，以供妇女漏服或延迟使用激素避孕药物时进行参考。(III-A)
3.为避免意外妊娠的风险增加，复方激素避孕使用者的无激素间隔应不超过7天。(Ⅱ-A)
4.在使用激素的第1周漏服一次剂量应该使用备用避孕方法前面加，已经连续7天正确使用激素药物。如果在第2周或第3周漏服复方激素避孕药物，本周期的无激素间隔应该取消。(III-A)
5.漏服激素避孕药物的某些情况可能会需要使用紧急避孕及备用避孕方法，尤其是当无激素间隔超过7天时。(III-A)
6.在使用复方激素避孕药的第2周及第3周漏服3个或以上连续剂量或连续3天或以上或以上漏服，应使用备用避孕方法，直至正确使用激素达连续7天。出于实际原因的考虑，上述情况下既定的无激素间隔应取消。(II-A)
7.在周期的第2周或第3周漏服复方激素避孕药物很少需要使用紧急避孕，除非存在反复遗漏或在漏服后未使用备用避孕方法。反复遗漏复方激素避孕药物的病例，可能需要进行紧急避孕，并使用备用避孕方法。医疗服务人员应当指导处于上述情况的妇女选用对依从性要求不那么高的避孕方法。(III-A)
缩写词
COC：复方口服避孕； CHC：复方激素避孕； DMPA：长效醋酸甲羟孕酮；DSG：去氧孕烯；EC：紧急避孕；EE：炔雌醇；FSH：卵泡刺激素； HFI：无激素间隔； HC：激素避孕；LNG：左炔诺孕酮； Patch：经皮避孕贴剂； Ring：阴道避孕环；NG：炔诺酮； NGM：诺孕酯；OC：口服避孕药；RCT：随机对照试验； WHO；世界卫生组织
【引言】
在加拿大，尽管妇女可以采取的避孕方法很多，但意外妊娠仍然会发生。依据2006加拿大避孕研究结果，50%的性活跃妇女会使用激素避孕方法。最常用的激素激素避孕方法为口服避孕药，有43.8%的妇女使用，其次为长效醋酸甲羟孕酮针剂(狄波-普维拉注射液，2.4%)、避孕贴剂(伊娃避孕贴片，1.2%)及阴道避孕环(NuvaRing阴道环，0.6%)。任何一种避孕方法，要保证避孕的有效性，都必须正确而持续地使用；但是，选择不同的避孕方法，使用者的坚持程度会有明显的不同。如果能够完美使用，激素避孕的有效率可达100%；然而，实际失败率却在3%-9%之间，表明事实上，坚持每天、每周、每月、甚至每三个月按时使用激素避孕是个难题。妇女常常没能按照要求来使用激素避孕药。高达60%的复方口服避孕药(COC)使用者表示曾不规范地使用COC，包括漏服药物或延迟开始新的一个周期用药。北美洲的研究发现约50%的妇女每日服用一片药物，但是有10%-51%的妇女每月漏服3片以上的药物。一项在10个国家开展的调查研究中，近75%的药物使用者在家时会忘记服药，而多于25%的妇女表示在度假时更容易忘记服药。
尽管有很多指南为漏服激素避孕药物提供了指导，但这些建议常常由于药物类型、漏服药物数量及漏服药物时间的不同而不同，因此常被认为太复杂。有研究发现，尽管妇女可能了解漏服1片药物时如何处理，但较少人了解连续漏服2片或以上药物时该如何处理。这些研究中的妇女表示，关于漏服激素避孕药，绘图式的指导较单纯文本式的指导更容易理解，简单化的形式较复杂的版本更容易被领会。
我们回顾了目前有关激素避孕药物漏服的指南，以及与避孕效率、排卵抑制及激素避孕药作用机制相关的文献，目的是就如何处理漏服激素避孕药为妇女及其相关医务人员提供简单化、书面的、基于证据的建议。考虑到激素避孕有多重作用机制、并无评估漏服药物对意外妊娠风险影响的直接证据、使用者间可能存在明显差异、也并无评估目前指南准确性或有效性的研究，因此，本文对如何为漏服药物妇女提供建议提出了新的规范。本文采用加拿大预防保健工作组的标准来对建议进行分级(见表格)。
依据加拿大预防保健工作组标准的建议分级
目前关于漏服激素避孕药建议
尽管妇女常常不能持续并正确地使用激素避孕药物，但不同组织和团体对指导漏服药物妇女如何处理及在什么时间考虑紧急避孕的建议上未达成一致(实际上一些观点是矛盾的)。例如，仅在荷兰，荷兰全科医师学院、荷兰药剂师科研所、荷兰妇产科协会以及荷兰性学专业中心对漏服避孕药物后事后避孕的使用都提出了不同的建议。
在2004年的加拿大避孕共识中，加拿大妇产科医师协会为漏服药物的COC使用者提供了指南。这些建议表明妇女可以漏服1片药物，然而，在一个用药周期的第1周或第2周漏服了2片或以上，就应该同时使用7天的备用避孕方法，并应考虑紧急避孕(EC)。如果用药第3周漏服了2片或以上药物，应立即开始新的一个周期的用药。任何时间漏服了3片或以上药物，都应该立即开始新的周期的用药、考虑EC、并使用备用避孕方法。上述建议并未针对不同类型的药物进行分类。
同年，避孕技术专家Hatcher，在CHC药物每个使用周期的第一周，如果漏服1-4片则应该同时使用备用避孕方法并考虑紧急避孕。然而，如果在第2或第3周漏服4片及以下则可可不需要使用紧急避孕或备用避孕方法。如果在第3周漏服2片或以上，则应该开始新一个周期的用药以避免无激素间隔的延长。漏服药物指用药与上次用药间隔24小时以上。同样的，该建议也未针对不同类型的药物进行分类。
2004年，WHO公布了第二版《避孕方法的选择性临床建议》，其中包含了对COC使用者及单纯孕激素药物使用者在漏服药物时的建议。这些建议基于一个国际计划生育专家工作组对于相关证据进行的系统性回顾。与之前及其它组织的建议所不同的是，他们将CHC药物分为含有30-35 μgEE及含有≤20 μg EE两种。工作组表明他们的建议主要基于对含有30-35 μg EE药物的研究，而对于含有20 μg EE的药物更谨慎的建议仅基于有限的证据，这些证据表明如果漏服含有20 μg EE的药物则妊娠的风险可能更高。他们建议的主要原则如下：漏服药物后尽快使用活性(激素)药物是很重要的；漏服药物后妊娠的几率取决于漏服药物的数量及漏服的时间；当无激素间隔延长时妊娠的风险最高(例如漏服了一个用药周期中最开始或最后的活性药物)；连续使用COC达7天是很必要的，能更可靠地预防排卵；在使用周期的任何时间漏服3片或以上活性药物(2片或以上含≤20 μg EE药物)则需要额外的预防措施。
WHO建议允许使用30-35 μg COC的妇女漏服2片以内活性激素药物或推迟1-2天开始新的周期用药，而无需使用备用避孕方法或紧急避孕。使用≤20 μg COC妇女可以漏服1片活性药物或推迟1天开始新一周期的用药而无需额外的预防措施。漏服3片或以上30-35 μg COC(或2片或以上≤20 μg COC)的妇女，建议尽快使用1片活性药物、继续每日口服1片药物、使用备用避孕方法7天及考虑紧急避孕。如果漏服在用药的第3周，则应该在本周期活性药物使用结束后立即开始新一周期的用药，以消除无激素间隔。该建议中并没有给出“漏服药物”的定义。
上述WHO的建议被英国的计划生育与生殖健康保健机构的临床效果部门认可，并被发达国家采纳和使用。他们将建议以图表及流程图格式表现出来，以方便执业医师在临床实践中使用。WHO对于漏服COC及漏服单纯孕激素避孕药的建议也被国际计划生育联合会所认可。
由于既往漏服药物的处理原则令人困惑、或存在矛盾、对某些妇女过于复杂、或者对于备用避孕方法的建议过于谨慎，WHO的目的是为漏服药物提供基于研究证据的、但却简单而一致的指导。然而，对于WHO的建议也有反对的意见。Mansour和Fraser认为，由于很多妇女对其所使用的药物中含有的炔雌醇的剂量并不确定，分别制定针对30-35 μg药物和≤20 μg药物的处理原则会造成困惑，而制定“唯一的原则”可能会更好。他们还提出如下的顾虑：目前并无统一的可被接受的关于“漏服药物”的定义；并没有强有力的证据表明在新的一个周期用药的开始漏服3片以下30-35 μg药物、不使用备用避孕方法或EC是安全的；对于故意延长无激素间隔(HFI)后检测排卵的小型研究，其研究效力不足以发现广泛的个体间的差异。Guillebaud，WHO专家工作组的一名成员，指出无法提出针对两个药物剂量的完美的处理方案，是由于可获得的证据有限，由于卵巢功能的个体差异要明显大于任一剂量的作用。因此他也指出在意外妊娠更少发生的发达国家，主要是由于妇女没有获得可靠的避孕方法或者对如何避孕的信息获得的较少，针对所有妇女的唯一的处理原则更有帮助，建议所有使用COCs的妇女，如果漏服1片以上药物，应该开始使用7天的备用避孕方法。荷兰相关组织也在其2007年针对漏服药物的指南中表示了对WHO建议的担忧，要求WHO 开始研究以确立其2004年对漏服1片以上药物的建议能够有更好的证据支持。与此同时，荷兰专家共识指出如果仅漏服1片药物，并不需要额外的预防措施。这与美国妇产科医师协会(ACOG)2006年患者信息手册中的建议相似。ACOG建议如果漏服1片以上药物，应该使用1周的备用避孕方法，而无论其药物剂量或处于用药周期时间如何。
由于存在相互矛盾的建议，为漏服药物的妇女提供清楚简单的建议也许是健康保健人员的艰巨任务。SOGC工作组对可获得的证据进行了回顾，来帮助确定一种漏服激素类药物时使用的简单处理方法：如果妇女能够获得清晰的有关这种方法的建议，则能够防止最低数量妊娠的发生，而无需使用紧急避孕进行不必要的干预。已有其他指南集中探讨了口服避孕方法，本文包括了所有激素避孕的方法。
关于排卵抑制与漏服激素药物的研究证据
多数的CHC主要通过抑制排卵起作用。然而，多数COCs可以见到残余卵巢活性，即使是使用50μg的EE制剂，可以表现为FSH、雌激素或孕酮水平的升高，或超声见到卵泡或卵泡样结构。在使用含有更早期孕激素(醋酸炔诺酮或炔诺酮)27及低剂量COCs(≤20 μgEE)制剂的7天HFI期间这种卵巢残余活性尤为明显。一项研究表明，如果在用药的第1周没有检测出卵巢活性，则在第2周或第3周检测出的可能性也不大。
研究显示了妇女使用剂量的错误。这些研究发现某种形式的卵巢活性或者，偶然的排卵征象(血清孕酮水平的升高或黄体的出现)尤其可能出现于第1周药物剂量错误的使用者中。并无证据表明在一个药物包装的第2或第3周漏服2片药物能够造成排卵的发生。
4项研究对口服避孕药在卵泡发育的特定阶段，或月经周期的不同时间的作用进行了研究。当优势卵泡的直径更大(>10 mm)或周期中开始用药的时间更晚(第7天与第1天相比)，则排卵的风险更大。
在HFI时加用雌激素，缩短或取消HFI，在周期的第1日而不是第5日开始新的周期的用药，或者规律使用避孕贴剂更能有效抑制排卵。也有报道阴道避孕环能够非常有效地快速抑制卵泡发育。一项小型的随机试验表明如果将HFI延长至允许卵泡生长至直径13 mm(平均在避孕环取出后11天)，再次放置避孕环，则卵泡发育被抑制且排卵不会发生。在同一项研究中，在7天HFI后仅使用3天的避孕环，而在取出避孕环后的17天内都没有发生排卵。
这些研究的有限性在于样本量过小不能反映大的人群的变异，缺乏对排卵的标准定义，以及缺少排卵与意外妊娠风险如何相关的直接证据。尽管在激素避孕中对卵巢功能抑制的减轻可能导致排卵，然而，其它避孕机制如使宫颈粘液粘稠及使子宫内膜萎缩也能够降低意外妊娠的风险。如同卵巢抑制一样，这些其它机制也受所使用的孕激素及其剂量的影响。
小型研究对使用DMPA的时限进行了评估，发现直至月经周期的第7天，注射DMPA都能够可靠地抑制排卵，如果在7天之后给药，尽管90%的妇女在注射后24小时的宫颈粘液评分较差，但仍有一些妇女发生排卵。研究也发现自妇女最后一次注射DMPA至排卵恢复的时间变异较大，在15到49周之间。
关于激素避孕药物药代动力学的研究证据
当漏服激素避孕药时，药物的药代动力学特性将影响避孕效果，但缺少特定剂型的相关研究证据。尽管半衰期更长的药物的血清激素水平能够在更长时间内保持稳定，且理论上能够允许更大的剂量偏差，但其它因素如激素结合蛋白、激素剂量(非常低与低相比)、及孕激素效能对维持有效激素水平也是重要的。目前尚无法总结出是否某些剂型对使用错误更有包容性。同样地，有较多证据表明在避孕激素的代谢上存在较大的个体间、个体内差异以及种族差异，提示漏服药物对妇女的影响可能存在很大的变异。
非口服用药途径在超过推荐时间使用时其药代动力学与避孕失败的风险相关。避孕贴剂及阴道避孕环中的激素储备池能够在超过推荐使用时限后维持血清有效激素浓度分别达7天和21天。在一项对12名妇女的研究中，妇女血清中的EE及诺孕曲明(避孕贴剂中的活性孕激素代谢物)的浓度能够在使用至少9天、即推荐的使用时限后的2天仍能维持在排卵抑制水平。同样地，在一项对使用阴道避孕环的8名妇女的研究中，EE及依托孕烯的浓度在使用的第1周达到高峰后即缓慢下降，在使用30-35天后才降至低于第一周的水平。
关于避孕效果的研究证据
妇女对于激素避孕方案的遵从性是决定避孕效果的主要因素。对于一些方法，遵从性更依赖于使用者的行为；DMPA使用者必须每3个月注射1次以具有良好的遵从性，而使用口服避孕药者必须连续3周每日口服一片，且需记得在无激素间隔期后开始新的周期的用药，并要重复三个周期的用药才能具有同样的遵从性。那些更依赖于使用者行为的避孕方法在理论及实际避孕效果上均表现出更大的差异。DMPA使用者，良好使用和一般使用其失败率分别为0.3%和3%到6.7%；而COC使用者，良好使用和一般使用失败率分别为0.3%和8%至9%。
在对COC方案遵从性的研究中发现，有15-47%的使用者每周期会漏服1片药物，22%的使用者会漏服2片或更多药物。未养成用药习惯的妇女及对药物说明并未良好理解的妇女其遵从性更差。近来并未发现年龄对于COC方案的遵从性有明显的影响。一项对3316名妇女进行的队列研究发现，那些每周期持续28天的使用者在最易漏服的第1周漏服药物的数量要少于每周期21天的使用者。几项随机对照试验显示，尽管在避孕效果上没有明显的差距，避孕贴剂较COC有更好的使用者遵从性。但一项对有较高的避孕失败风险的妇女的队列研究表明，避孕贴剂使用者的持续使用率和有效避孕率都低于COC使用者。阴道避孕环仅需每月放置1次，对其的临床对照试验中观察的11%-15%的治疗周期里，使用者不能持续使用。对DMPA的研究表明，有一半以上的初次使用者在使用满1年内会停止使用。使用者对按时预约就诊的遵从性很差，在一家美国诊所，在1年的随访期内有36%的的使用者会漏过一次常规的注射。因此，上述证据表明，所有激素避孕方案的遵从性都不完美，在不能良好使用的情况下，需要提出能够降低避孕失败风险的措施。
关于漏服激素避孕药物建议
漏服激素避孕药物的建议应该简单、易懂且容易记忆，如果妇女能够获得图表式的建议则更有助于在漏服药物时参考。图1至图5为所推荐的新建议。
建议基于如下见解：
1.漏服复方激素避孕药物被定义为在使用COC的既定时间后24小时或以上服用(口服避孕药)或开始使用避孕贴剂或避孕环。
2.HFI不能超过7天。
3.开始使用CHC时间延迟达24小时或以上，或在用药第一周漏服1片或更多CHC，均会增加意外妊娠的风险。
4.连续使用复方激素避孕药物7天后能够有效抑制排卵。
5.在开始连续使用复方激素避孕方法的最初7天内应该使用备用避孕方法，除非是在月经第1日开始使用。
6.如果在使用CHC的第2周或第3周漏服了一天或更多天的药物，则消除HFI能够降低意外妊娠的风险。
7.避孕贴剂脱落、阴道避孕环脱落，或延迟取出或应用/放置避孕贴剂或阴道环，也被认为是漏用或不正确使用复方激素避孕方法。
8.延长使用避孕贴剂9天内及延长使用阴道避孕环28天内能够维持激素浓度在抑制排卵的水平。
9.由于避孕激素代谢可能存在相当大的个体间差异，不同妇女在漏用CHC后是否易于发生避孕失败也存在差异。
10.对使用单纯孕激素避孕方法的建议与上述建议相似。
11.特定情况下也许应进行紧急避孕。很重要的是妇女及其监护人应该了解所有必要的信息以对何时进行EC做出合理的判断。对使用EC应该坚持“可用可不用的时候选择用”的观点。
延长或连续使用复方激素避孕
SOGC近期发布了关于连续或延长使用复方激素避孕的指南。延长使用复方激素避孕指使用CHC时规划了较少的无激素间隔，而连续使用指未规划无激素间隔、不间断地使用CHC。很多学者认为连续或延长的CHC方案由于减少了用药周期之间的转换，因此可能会增加避孕效率和避孕的遵从性。有研究发现，减少或消除HFI后有更好的抑制排卵和卵泡形成的作用，因此形成如下假说：这些方案较标准方案更能允许漏服药物。然而，多数随机对照试验发现，连续/延长方案与常规的28天周期的方案具有相似的妊娠率。3项随机对照试验发现，连续或延长用药方案和28天方案的遵从性比较，并无统计学差异。
在连续使用CHC时，是没有HFI的。没有HFI时则没有HPO轴的反馈作用，从而没有驱使卵泡发育的信号。因此，前面加“可以合理地认为，”延长/连续使用CHC者，可以在漏服7天药物后再开始应用漏服CHC的建议。
只要连续使用延长/持续的CHC方案达21天以上，可以允许漏服最多7天的药物。任何时候HFI都不能超过7天。如果HFI超过7天，则与对周期型用药的妇女在用药第1周漏服/延迟使用CHC的建议相同。通常，如果妇女在HFI后继续延长/连续使用CHC方案，她们应该遵照为周期型使用者提供的关于在最初连续使用的21天内漏服/延迟CHC方案的建议。
反复漏服激素避孕药
正如之前所述，避孕的有效性依赖于避孕方法的持续、正确使用，然而，坚持用药可能是一项挑战。很多的研究都显示激素避孕不能持续或者不能正确使用的几率很高。通常认为用药的遵从性会随着时间而改善，与此相反，一项对COC使用者的研究发现，在使用COC的最初3个月内，妇女的依从性并没有改善，且随着用药时间的延长，实际上反而更难以坚持用药。
为反复遗漏使用激素避孕的妇女提供建议对咨询服务者来说是一项挑战。对漏服CHC的建议是基于如下见解：需要连续使用7天激素避孕才能可靠地抑制排卵。然而，反复漏服CHC的妇女可能会在用药周期的不同时间，漏服不同的量，因此可能从未连续使用激素避孕达7天。在这种情况下，提出了一个更加谨慎的方法。如果妇女没有使用其避孕方法达连续7天，而这7天内也没有使用备用避孕方法，或者在同一周期内多次漏服CHC，则高度建议使用备用避孕方法直到连续用药达至少7天。而且可能会需要EC。
经常漏服药物，忘记更换贴剂或阴道避孕环，或不能每3个月进行DMPA注射的妇女应该考虑选择对依从性要求相对低的避孕方法。
【结论】
基于可获得的科学证据，很难针对漏服或不正确使用CHC后应该采取的措施提出简单的建议。如果包含较新的CHC用药途径(避孕贴剂及阴道避孕环)则建议就会更复杂。这些建议试图将证据的科学性与便于应用的实用性相平衡。这些建议旨在指导医疗服务人员在妇女不正确使用CHC后为其提出可靠的、适当的意见，而且不能低估避孕的效果或过度使用EC。能够降低意外妊娠风险的最有效途径仍然是正确、持续地使用避孕方法以使效果达到最佳。
图1 漏服复方口服避孕药
框1.在用药的第1周，延迟服用1片药物≥24 小时(漏服1片或以上)会使HFI时间延长，这一周可能会排卵。在有效抑制排卵前(每天使用1片活性药物达连续7天)漏服1片药物也许会造成排卵。如果在漏服药物的当天或之前5天有性生活，应该考虑EC。
框2.在第2或第3周漏服少于3片药物，相当于在前一周有效抑制排卵(每日1片连续7天)后有一个较短的HFI。因此，尽管可能会出现突破性出血，但避孕有效性不会降低。如果漏服是在第3周，消除HFI有利于降低意外妊娠的风险。如在第2周漏服药物，消除HFI会简化程序。
框3.由于在第3周后马上进入HFI，所以第3周连续漏服3片或以上药物会损害避孕效果。消除HFI并使用备用避孕方法直至连续用药7天，会降低意外妊娠的风险。如果在漏服药物间期有无保护性生活，则考虑EC,直至连续用药7天。为了简化程序，对于第2周也使用相同的建议。
图2 漏用避孕贴剂
框1.第1周脱落≥24小时与第1周漏服1片COC达24小时或以上相似，在第1周如果不能确定脱落时限，则将其视为脱落≥24小时更为安全。
框2.在第2或第3周，脱落<72小时与漏服<3片COC相似，保持相同的“贴剂更换日”的建议较药品专论中提到的改变“贴剂更换日”的建议更简单。
框3.在第2或第3周，脱落≥72小时与漏服≥3片COC相似。
图3.漏用阴道避孕环
框1.第1周脱落>3小时与第1周漏服1片活性药物≥24小时相似，在第1周如果不能确定脱落时限，则将其视为脱落>3小时更为安全。预定的避孕环移除日期为将环从箔纸中取出后的第21天。
框2.在第2或第3周，避孕环脱落<72小时与漏服<3片COC相似。
框3.在第2或第3周，脱落≥72小时与漏服≥3片COC相似。
图4.漏用单纯孕激素避孕药物
图5.漏用避孕针剂
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