全科诊疗 ▎乙肝患者想怀孕怎么办？
2015/10/6 医学界妇产科频道
乙型肝炎是危害全球人民健康的严重问题。在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者中，有1/3在成人期可能会发展为肝功能异常的慢性乙肝。这些慢性乙肝患者如果不治疗，5年内有12%～25%有可能发展为肝硬化；如果还不治疗，接下来5年内又有6%～15%会发生肝细胞癌，有20%～23%发展为肝衰竭，需要肝移植治疗。抗病毒治疗是乙型肝炎的关键治疗措施。那么，患有慢性乙型肝炎的有妊娠需求的女性应该如何治疗呢？让我们看一看下面这个病例。
问题1：肝功能异常的慢性乙型肝炎患者能否怀孕？
患者，女，30岁。1998年发现HBV感染，2007年出现肝功能异常，诊断为慢性乙型肝炎。2007年3月曾用干扰素治疗6个月，因不能耐受不良反应且疗效欠佳而停药。停药后肝功能反复异常，曾用多种保肝药物治疗，先后2次住院，但病情仍不见好转。2009年11月开始服用阿德福韦酯10 mg/d治疗。治疗3个月后肝功能恢复正常，6个月后HBV-DNA<5×102 IU/mL。2011年1月，患者因希望生育而停用阿德福韦酯。停药2个月后，肝功能和HBV-DNA反弹，到我院妇产科咨询生育问题。
分析
肝功能异常的乙肝病毒感染女性怀孕有很大风险。国内外有许多研究显示，肝功能异常的乙肝女性妊娠期不仅容易发生糖尿病、高血压、贫血、产后出血等妊娠并发症，而且早产、新生儿窒息、低体重儿的发生率也明显高于肝功能正常的乙肝病毒携带母亲。这是因为妊娠期新陈代谢旺盛，营养物质消耗多，胎儿的代谢和解毒作用依靠母体肝脏完成，导致肝脏负担加重，合成蛋白质和糖代谢的能力均明显降低，对胎儿的发育不利。
另一方面，肝脏是制造凝血因子的场所，肝功能异常，血小板减少，凝血因子的合成减少，凝血功制障碍，容易造成产后出血；妊娠期肝脏对一些不利于胎儿生长发育的激素代谢能力下降，胆汁代谢障碍，这些激素刺激子宫，或胆汁淤积于胎盘，可促使子宫收缩，或导致胎儿宫内缺氧。更危险的是，由于妊娠期肝脏负担增加，肝功能异常的乙肝病毒感染孕妇更容易发生肝病加重，甚至发生重症肝炎，危及母亲和胎儿的生命。因此，肝功能异常的乙肝病毒感染女性应该先治疗，待肝功能恢复正常后再怀孕。
问题2：希望怀孕的乙型肝炎女性应该如何治疗？
该患者在我院门诊检查：HBsAg(+)，HBeAg(+)；HBV-DNA 5.61×10*5 IU/mL；ALT 231.8 U/L，AST 378.3 U/L，TBiL 18.9 μmol/L；B超显示肝脏回声弥漫性增强，脾稍大。诊断为慢性乙型肝炎(中度)。
分析
抗病毒治疗是关键：我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：“慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。”
本例患者HBsAg(+)、HBeAg(+)，肝功能反复异常，病毒复制指标阳性，符合我国《慢性乙型肝炎防治指南》中提出的抗病毒治疗一般适应证，应该进行规范的抗病毒治疗。
抗病毒药物分类：目前全球批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物有干扰素类和核苷(酸)类药物两大类药物。干扰素包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素；核苷(酸)类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。
有生育计划的女性首选干扰素治疗：对于有生育计划的女性慢性乙型肝炎患者，大多数乙型肝炎治疗指南都推荐首先选择干扰素治疗。因为干扰素的疗程是有限的，达到疗效的患者可以在干扰素停药后怀孕。但是，干扰素的疗效和安全性均不能令人满意，大约>60%的患者治疗失败，其不良反应累积导致40%的患者需减少剂量，14%的患者中断治疗。
本例患者的治疗策略：本例患者曾用干扰素治疗6个月，因不能耐受不良反应且疗效欠佳而停药。停用干扰素后肝功能持续异常，先后服用多种保肝药物及中药治疗均无效。阿德福韦酯治疗后病毒停止复制，肝功能恢复正常，说明核苷(酸)类药物治疗是有效的。但是，核苷(酸)类药物疗程很长，仅有20%的HBeAg阳性患者经短期治疗实现HBeAg血清学转换，12%达到持续病毒抑制而停药，如果中断治疗，肝病往往再次加重。这就意味着服用核苷(酸)类药物治疗的乙肝女性往往需要在治疗过程中受孕。
核苷(酸)类药物上市时只有替比夫定和替诺福韦被归为B级，其余均为C级(注：药物安全性分级见下文“知识链接”)。但其中的拉米夫定因在HBV感染的妊娠妇女中有较多的安全性数据，因此也被列为妊娠期比较安全的药物。本例患者服用阿德福韦酯治疗是有效的。但是，阿德福韦酯属于美国FDA妊娠安全性分类的C级药物，在动物实验中发现有对胚胎不利的因素，在妊娠妇女中应用的安全性数据较少，不宜在妊娠期间服用。因此，需要怀孕的慢性乙型肝炎女性如果不能中断治疗，可以在妊娠期选择拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。
知识链接：药物安全性分级
美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为5级。A级：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B级：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C级：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D级：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X级：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。
问题3：应用抗病毒药物需要向患者声明吗？妊娠期应该监测哪些指标？
医生建议患者再次服用抗病毒药物治疗。因患者需要怀孕，选用替比夫定600 mg/d。替比夫定治疗后，患者的肝功能恢复正常，HBV- DNA <5×10*2 IU/mL。2011年9月患者怀孕，再次到我院咨询。
分析
核苷(酸)类药物应用于妊娠期需权衡利弊并签署知情同意书 到目前为止，抗HBV的核苷(酸)类药物在妊娠期间应用的安全性数据仍然较少。我国已经有2项拉米夫定和1项替比夫定在妊娠全程治疗的小样本研究，初步证明拉米夫定和替比夫定在慢性乙型肝炎妊娠妇女妊娠全程使用是安全有效的。尽管拉米夫定、替比夫定和替诺福韦已经有了一些妊娠妇女中的安全性数据，但其安全性仍不能完全肯定。因此，服用这些药物的患者应经专业医生评估，权衡利弊并签署妊娠用药同意书后方可在妊娠期间使用。
在妊娠期应注意监测药物疗效和可能发生的不良反应 替比夫定可以引起肌酸激酶(CK)升高，有时可引起肌肉酸痛、肌无力、周围神经病，用药期间应每3个月进行1次CK检测。替诺福韦和阿德福韦酯一样有潜在的肾毒性，可以影响肾小管对磷的重吸收，导致血磷降低，有时也可能导致血钙降低。磷和钙都是骨骼发育所必需的重要元素，血中磷和钙降低容易导致母亲骨质疏松，也有可能影响胎儿的骨骼发育。服用替诺福韦治疗期间怀孕应注意监测肾功能和血磷。拉米夫定和替比夫定长期治疗有可能诱导病毒变异，导致耐药。在治疗期间应每3个月检测1次HBV-DNA和肝功能，如果疗效欠佳或发生耐药，应在有经验的肝病专科医生指导下改变治疗方案。
本例患者治疗结局
在医生的指导下，患者妊娠期定期孕检，坚持服用替比夫定，病情平稳，妊娠期未发生妊娠并发症和药物不良反应，胎儿监测无异常。9个月后自然分娩一女活婴，体重3 300 g，新生儿外观、发育无异常；Apgar评分1 min 10分，5 min 10分，10 min 10分；羊水色量正常，胎盘胎膜娩出完整，子宫收缩良好。
新生儿出生后立即给予乙型肝炎免疫球蛋白200 IU肌注，观察6 h后在不同部位接种乙型肝炎疫苗10 μg。以后分别在出生1个月和6个月接种第2针和第3针乙肝疫苗。出生7个月随访：发育正常，营养良好，实验室检测：ALT 26.1 U/L，AST 39.1 U/L；HBsAg(-)，抗HBs>1 000 mIU/mL，HBeAg(-)，抗HBe(-)，抗HBc(+)。母婴阻断成功。
【核 心 提 示】
●肝功能异常的慢性乙型肝炎女性患者，如果符合治疗的适应证也应该进行抗病毒治疗。
●治疗药物的选择：可以先试用干扰素治疗，因为干扰素的疗程是有限的。在干扰素治疗期间应该采取有效的避孕措施。如果不能使用干扰素治疗或干扰素治疗失败，可以开始考虑核苷(酸)类药物治疗，甚至可用于将来的妊娠期间。
●拉米夫定、替比夫定或替诺福韦属于妊娠期比较安全的药物，经过医生评估和权衡利弊后，患者签署妊娠用药知情同意书后，可以在妊娠期使用。
作者北京地坛医院 蔡晧东
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