双胎妊娠胎儿生长不一致和生长受限抗凝措施的选择
2015/10/14 医学界妇产科频道
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本文就母体-胎盘-脐带因素的针对性监测和抗凝措施进行阐释，旨在展示除了对发病者的被动性监测之外的主动性预防和干预措施的可选择性。
作者：杨孜 北京大学第三医院
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
摘要：目前关于双胎妊娠胎儿生长不一致和生长受限，讨论更多地集中在对发病者的监测和分娩时机的选择上。发病者不论是双卵双胎还是单卵双胎，都有相当部分发病与母体、胎盘-脐带因素有关。文章就母体-胎盘-脐带因素的针对性监测和抗凝措施进行阐释，旨在展示除了对发病者的被动性监测之外的主动性预防和干预措施的可选择性。
关键词：双胎妊娠；胎儿生长不一致；宫内生长受限；抗凝
在多胎妊娠中除双胎输血综合征外胎儿生长不一致尤其存在一胎或两胎的胎儿生长受限是较常见的问题。在临床处理方面，除常提到的涉及选择性生长受限(selective intrauterine growth restriction，sIUGR)分级诊断和诊断后的监测外，临床预防和早期干预时机、抗凝手段在某些病例中的选择性值得探索。
1、关于多胎妊娠指南内容的局限和临床思考
目前各国家学术组织关于多胎妊娠尤其双胎妊娠的临床指南已经出台不少，关于双胎妊娠的特发并发症的临床处理更是各指南着重阐述的部分。胎儿生长不一致和sIUGR亦是较常见的问题。多胎妊娠两个胎儿体重相差20%是被广泛接受的生长不一致的诊断标准，也有提出25%为诊断界定值。关于sIUGR定义，尚未形成共识，多指双胎尤其是单绒毛膜双胎中一胎估重在正常胎儿体重的第10 百分位数以下。胎儿生长受限存在形式可为适于胎龄儿(appropriatefor-gestationalage，AGA)与小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)，而SGA-SGA存在形式亦不少见。单绒毛膜双胎病率和发生sIUGR的概率较双绒毛膜双胎增加，新生儿主要病率风险增加达7倍余。在目前可见的关于双胎妊娠临床指南或实践公告中，更多的是提出临床如何监测病情发展及终止妊娠时机选择的建议。虽然，大多都在超声和多普勒血流方面的监测以及终止妊娠时机方面给予指导，但是，对于上述疾病，诊断之后的临床处理更多的是无奈的应对和对症措施。有无可能在其发展中出手干预，降低不良损害，是值得临床医生思考和关注的问题。
2、阿司匹林在子痫前期高危群体中的应用引人思考
2014年美国预防工作组(US Preventive Services TaskForce，USPSTF)和2011年WHO颁布的子痫前期预防和治疗的建议均推荐对于存在1项子痫前期的高风险因素者使用低剂量阿司匹林预防子痫前期。高度风险因素除子痫前期史、慢性高血压、糖尿病、肾病和自身免疫病外，多胎妊娠亦位居其中。在其他指南中多胎妊娠都被列为子痫前期风险因素，推荐若同时伴有其他风险因素则应用低剂量阿司匹林预防子痫前期。子痫前期尤其早发子痫前期发病与病理性胎盘关系密切，早发子痫前期与单纯胎儿生长受限的病因和发病机制均有重叠。直到目前，低剂量阿司匹林预防子痫前期的优势在于预防早发而非晚发子痫前期。对于自身免疫性疾病者，低剂量阿司匹林为子痫前期的预防性用药；而对于自身免疫性疾病本体时，低剂量阿司匹林的应用也已经远超出预防的范畴和意义，此时，可结合其他抗凝剂和免疫调节剂应用，更大的意义是控制和稳定自身免疫性疾病的发展、维持妊娠时限和避免不良结局发生。而自身免疫性疾病相关的不良妊娠结局不仅是子痫前期，还包括妊娠丢失或早产、胎儿生长受限或胎死宫内、胎盘梗塞或肝梗塞及其他栓塞性问题。虽然多胎妊娠发生子痫前期有多种诱因和成因，除早发子痫前期，孕34周后的子痫前期并不少见。可以想见，在多胎妊娠早孕期起始应用低剂量阿司匹林的着眼点在于改善胎盘的功能。所有多胎妊娠尤其是双胎妊娠都需要应用低剂量阿司匹林吗？被过度接受药物暴露的问题不值得质疑吗？也许众多产科医生都注意到，接受高质量规律产前检查的多胎妊娠几乎少或无子痫前期尤其重度子痫前期发生。那么，什么样的多胎妊娠应给予低剂量阿司匹林治疗值得探讨。
3、多胎妊娠潜在易栓相关因素启人思考
存在于单胎妊娠的问题双胎妊娠也会出现，在单胎妊娠不存在的问题双胎妊娠仍可出现。影响单胎妊娠胎儿生长受限的因素同样可以是影响双胎妊娠胎儿生长的因素。而双胎妊娠还有其特发或单胎少有的影响因素。单胎妊娠胎儿生长受限的母体-胎盘-脐带因素及抗凝治疗是产科探讨的课题之一，在双胎妊娠此问题的讨论亦不该空缺。
由于母体因素发生在双胎妊娠的栓塞病例，报道并不少，尤其是助孕技术后的医源性双胎妊娠引发的栓塞事件。多胎妊娠孕妇的卧床休息时间可能更多，增大的子宫牵扯阻碍静脉回流导致下肢静脉血流瘀滞，都是血栓栓塞的风险。此外，早有报道，发生在辅助生殖技术体外受精(in vitro fertilization ，IVF)和卵胞浆内单精子显微注射(intracytoplasmicsperm injection，ICSI)后的栓塞事件。但是，发生在助孕技术后的卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulation syndrome，OHSS)很有可能因其自身的基础病理状况诸如潜在的自身免疫性疾病而加重。也早有文章强调应当重视对OHSS进行血栓倾向的筛查和抗凝治疗。而发生在双胎妊娠剖宫产术后的卵巢深静脉血栓乃至肺栓塞并不应单一解释为双胎妊娠过大的子宫导致下腔静脉阻塞引发的静脉瘀滞或手术因素，而是应在早孕期就应对静脉栓塞风险进行评估，而且注意必要时的重复评估。多胎妊娠不论有无胎儿生长受限问题存在，双胎妊娠母体因素均是易栓倾向评估和抗凝治疗取舍待考虑的重要因素之一，尤其在医源性的双胎妊娠中。
双胎妊娠的母体基础状况中血栓倾向可以直接影响胎盘-胎儿的生长发育，因此，胎盘-胎儿因素同样是不可忽视的方面。无论是双卵双胎还是单卵双胎的单绒毛膜双胎或双绒毛膜双胎都存在胎盘-胎儿因素。尤其是单绒毛膜双胎，其在近乎一致的遗传背景和共享的母体环境下发生的sIUGR，胎盘和脐带因素同样是重要的影响因素。有研究显示，sIUGR胎儿的胎盘中胰岛素样生长因子(IGF-2)基因表达降低，认为可能通过影响胎盘生长发育和降低胎盘营养转运功能干扰胎儿正常生长，导致发生选择性的宫内生长受限。发生双胎生长不一致的病因在双卵双胎和单卵双胎妊娠有所不同。双卵双胎妊娠不同胎儿生长潜质是体重差异的影响因素之一，但无论是单卵还是双卵双胎，胎盘占位的优劣之势是影响双胎妊娠胎儿生长的因素。处于低灌注区劣势部位的胎盘存在绒毛植入侵袭障碍以及影响发展的问题。此外，胎盘扩展的局限如轮廓胎盘是又一要考虑的因素。在单卵双胎中尤其是单绒毛膜双胎中，不仅血管吻合的影响作祟，胎盘份额不均亦是影响因素之一，两个胎儿间的胎盘分配不等或所属胎盘种植部位不当使得胎盘生长不均衡，使两胎儿间的营养和氧供出现不均等亦可导致生长不一致。此外，有关胎盘功能的研究提出，影响生长不一致更有可能与胎盘的氨基酸转运损害有关而并非胎盘相互间的血流交通转移。研究还发现在单绒毛膜双胎生长不一致的生长受限胎儿比适于孕龄胎儿的螺旋动脉血流阻力增加，分析与滋养层细胞侵袭受损导致母体螺旋动脉重铸障碍有关。应用多普勒超声的血液循环研究中双绒毛膜双胎的生长受限胎儿易发生窘迫，脐动脉搏动指数在胎儿窘迫发生前表现出与单胎妊娠胎盘功能不全表现时同样的逐渐增加现象。脐带附着位置如脐带帆状附着和脐带异常以及单脐动脉亦是双胎生长差异的影响因素。子宫内空间过分拥挤也是影响因素之一，研究显示，多胎妊娠宫内拥挤现象更为明显，3胎妊娠是双胎的2倍。这些问题都可能影响胎盘灌注。此外，孕妇饮食营养的不当还可以使本就存在劣势的胎盘-胎儿状况雪上加霜。
在单胎妊娠，胎盘和脐带因素导致的胎儿生长受限的抗凝治疗尚无明确的共识，但一直在探讨。双胎妊娠存在同样和更为复杂的情况，双胎生长不一致和生长受限的病因并未完全清楚，仍有蒙在面纱下之的模糊感，能否及早发现生长差异和受限趋势，有无最佳监测方法和时间，对于发生者除了期待治疗的被动措施，是否还有更早的主动性评估和干预，是现今临床实践者值得思考的问题。临床实践是发现问题的根源，早前我们报道了2例双胎妊娠胎儿生长受限和不一致经抗凝治疗得以改善的病例。挑战源于临床问题，并激发临床工作者深入探讨。
4、双胎妊娠生长不一致和受限的抗凝可选择性
是不是恰如某些学者提出的双胎妊娠作为子痫前期以及胎儿生长受限等病理妊娠的高风险因素都需要低剂量阿司匹林暴露，单一低剂量阿司匹林是否足以应对所有病理妊娠？临床学者一定会提出“过度”干预的质疑。此外，相对于某些潜在的母体-胎盘-胎儿因素，单一低剂量阿司匹林不足以“预防”所有的病理妊娠，还需其他手段诸如低分子肝素，更关键的是需要认真分析病案，给予选择性的个案处理。鉴于双胎妊娠存在的母体-胎盘-脐带因素涵盖在诸多影响因素之中，及早干预并改善胎盘功能，抑制继之诱发和激发的胎盘源性病理妊娠也许是关键一环。对于早发重度子痫前期、不明原因IUGR以及羊水过少等存在胎盘性病理妊娠进行抗凝治疗，国内学者早有探讨。临床观察发现，在针对胎盘和脐带因素给予针对性的抗凝治疗后，单卵双胎生长不一致病例中的S/D[脐动脉收缩末期峰值(S)与舒张末期峰值(D)]比值下降和双卵双胎生长不一致的受限胎儿体重出现追赶现象。可见，针对改善单胎胎盘功能的措施也适用于双胎妊娠。有指征和选择性的抗凝治疗的应用和营养治疗，可以改善部分因胎盘和脐带因素引起的双胎妊娠生长不一致的结局和预后。
5、抗凝相关临床处理涵盖警觉-监察-干预
对于筛查自身抗体目前并无明确共识，例如有些学者更强调栓塞病史或妊娠胎儿和胚胎的丢失史。双胎妊娠中对于存在血栓栓塞史和胚胎或胎儿丢失史的孕妇，共识的防治方法是进行易栓倾向的筛查或应用低剂量阿司匹林。但是，如何在使无病史提供的初孕妇女避免成为下次妊娠的病史提供者，维持好她们的初次妊娠或几经助孕失败而获的此次妊娠，需要产科医生的警觉和监护。可知双胎妊娠胎儿生长不一致和生长受限与绒毛膜性和胎盘血管吻合有关，与胎盘功能、面积和子宫附着部位和脐带有关，与胎儿先天生长潜质及染色体有关，与感染等其他因素亦有关，这些都需要临床排查、监测和处理。
与抗凝相关的临床处理包括警觉、监察和干预。如何提高对无病史者的警觉性值得探讨。警觉性和检测包括母体-胎盘-胎儿多方面因素：在母体因素方面，要警觉的有助孕技术后OHSS者、早孕期蜕膜后或绒毛出血者、高血红蛋白或高血小板者、低血小板或血小板呈下降趋势者、糖脂代谢异常者、存在内分泌疾病如甲状腺功能异常者、存在自身免疫性疾病者、高血压或肾病者、肥胖和吸烟及饮食不周者也是要警觉的对象；胎盘-胎儿方面，要警觉的临床征兆有早中孕期就表现胎儿差异者、羊水正常情形下的临床观察到的子宫容量(积)偏小者、除外胎儿畸形的羊水偏少或过少者、超声和多普勒显示胎盘形态和脐带血流有变化者等。对母体-胎盘-胎儿因素的警觉和监察应始于早孕期，持续于孕期至产后期。
系列超声检查是用来探查和监测双胎妊娠生长情况的重要手段，应实施系列和规律的超声监测，及早发现胎盘灌注障碍。在早孕期超声扫描确定双胎妊娠的合子性和绒毛膜性，注意是否存在CRL差异，了解孕卵种植位置，早期发现生长不一致倾向或表现。在妊娠中晚期通过多参数的超声扫描，包括胎儿腹围、双顶径、头围、股骨长、羊水量和胎儿体重评估进行监测。胎盘位置及超声扫描的回声情况、胎盘分离情况和大小、脐带情况亦是要检查的项目。在缺乏早孕期超声资料时要注意双胎性别异同。注意脐动脉血流S/D比值变化和监测。结合临床检查，单绒毛膜双胎酌情每两周监测一次，双绒毛膜双胎酌情每月监测一次，目的不仅是诊断同时要及早发现生长不一致和受限趋势及其他并发症。对于已经发生双胎生长不一致或存在S/D异常者，应依据病情进行更为密切的监护。
实验室监测结果可提供早于超声的预警信息。鉴于胎盘功能和脐带因素在双胎妊娠生长不一致和受限中有重要影响，临床上需要注意影响胎盘功能的项目检查。如早发型子痫前期、IUGR和羊水过少的研究中我们已经关注到“胎盘病性”问题，故对于存在生长不一致或生长受限趋势或已经发生生长不一致或受限的双胎妊娠，除了超声扫描外还要注重监测母体血生化指标以及胎盘功能，注意检查全血常规、凝血纤溶系统、包括D2聚体，血小板聚集率、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，血脂等项目，必要时注意自身抗体系统及蛋白S等指标。及早发现影响血液流变的因素，及早发现高凝、易栓倾向。
早期临床干预的目的是减少和改善生长不一致的程度和生长受限，不仅要尽量校正两个胎儿间的体重差异，还要避免一胎死亡事件的发生并保护好新生儿的生命质量。排查胎儿畸形因素后，对检查到的母体病理因素实施对症治疗并加强营养指导。此外，从改善胎盘功能、提高胎盘灌注以及改善血液流变性能和疏通微循环方面考虑，针对双胎妊娠生长不一致和生长受限，抗凝措施有早期预防和诊断后治疗两重性。对双胎妊娠存在上述需要高度警觉和有临床和实验室表现异常倾向，发展中的生长受限危险者，可以给予低剂量阿司匹林(每日50～150mg)，或每日1次预防剂量的低分子肝素，这是先于确诊者的早期预防和早期干预；对于确诊者考虑治疗剂量的低分子肝素应用。就循证而言，推荐建议也需要依靠临床研究得以更新，指南虽有普遍指导性仍需要不断更新，临床医生应有对复杂案例超越指南的分析判断和个体化处理的灵活性。抗凝措施选择是目前一项有争议的挑战性问题，期待每个医疗实践者都在临床研究中成为循证证据的提供者和推荐建议者。
参考文献：略
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