卵巢癌的那些事儿，没那么简单！
2015/11/2 医学界妇产科频道
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作者：李雷
来源：“豆仔”微信号
晚期卵巢癌患者中腹水预测贝伐单抗作为一线治疗的价值：来自NRG Oncology/GOG 0218的分析
在GOG 0218的研究，患者接受细胞毒化疗及同步的贝伐单抗 vs.单纯细胞毒化疗。本研究以有无腹水作为前瞻性因素进行预后及贝伐单抗治疗效果的判断。结果发现，两支治疗组在腹水发生比例和其他预后因素上水平相当，总体上，886例(80%)女性存在腹水，221例女性没有腹水。有腹水的患者有如下倾向：功能状态更差(p < 0.001)；浆液性类型更多(p = 0.012)；基础CA125更高(p < 0.001)；不理想的肿瘤细胞减灭术比例更高(p = 0.004)。多因素分析中，腹水的出现是OS不良的预后因素(调整后的HR 1.22，95% CI 1.00-1.48，p = 0.045)，但并非PFS的预后因素。在预测性分析中，没有腹水的患者以贝伐单抗治疗后其PFS和OS均未得到显著改善(调整后的HR分别为0.81和0.94，95% CI分别为0.59-1.10和0.65-1.36)。但是有腹水的患者以贝伐单抗治疗后其PFS和OS均得到显著改善(调整后的HR分别为0.71和0.82，95% CI分别为0.62-0.81和0.70-0.96)。
因此，对于晚期卵巢癌患者，腹水与总体生存预后不良有关。但腹水患者似乎能够从贝伐单抗的治疗中长期获益。
文献引自：Ferriss JS, Java JJ, Bookman MA, et al. Ascites predicts treatmentbenefit of bevacizumab in front-line therapy of advanced epithelial ovarian,fallopian tube and peritoneal cancers: An NRG Oncology/GOG study. GynecolOncol. 2015;139(1)：17-22.
细胞系评估用于卵巢癌研究
The Cancer Genome Atlas (TCGA) 高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)细胞系的比较显示很多常用的实验模型缺少确定的患者肿瘤中的遗传特点。本研究中作者分析了和TCGA数据库遗传学高度符合的细胞系作为临床前评估工具的应用价值，包括两种HGSOC细胞系，KURAMOCHI和OVSAHO，将之和SKOV3进行比较(后者和TCGA数据库的遗传学符合率较差)。结果发现，这三种细胞系都有独特的遗传表达，KURAMOCHI和OVSAHO模型再现的浆液性肿瘤形态优于SKOV3。KURAMOCHI对铂类更加敏感。但是KURAMOCHI和OVSAHO在老鼠皮下生长较差，在腹腔内种植可能更好一些。
文献引自：Elias KM, EmoriMM, Papp E, et al. Beyond genomics: Critical evaluation of cell line utilityfor ovarian cancer research. Gynecol Oncol. 2015;139(1)：97-103.
体重指数、体格锻炼和卵巢癌患者的生活质量
这项两中心的横断面研究邀请了293例卵巢癌生存者参与，其中209例(71.3%)予以回应。总计35%的女性超重，18%为肥胖，只有21%实现了推荐的体格锻炼标准。肥胖和总体较差的生活质量有关，也和较差的体格、认知和社会功能以及较差的自我形象和更多症状学有关。静止的活动状态和较差的生活质量评分有关，包括总体的生活质量，体格、角色、社会和性功能水平。经过调整，BMI和体格锻炼仍然是和生活质量评分有关的独立的因素。
因此，肥胖和不活动和卵巢癌生存者生活质量较差有关。
文献引自：Smits A, SmitsE, Lopes A, et al. Body mass index, physical activity and quality of life ofovarian cancer survivors: Time to get moving? Gynecol Oncol.2015;139(1)：148-54.
卵巢浆液性癌中化疗反应相关基因的表达及临床意义
在这项研究中，作者在112例卵巢浆液性癌和63例实体转移的患者中分析11种化疗耐药相关的mRNA，结果发现这些基因化疗印迹呈现很大的异质性，其中APC、MAPK3和S100A10基因是原发浆液性卵巢癌潜在的化疗反应不佳的生物标记物；更高的BAG3和APC mRNA表达及S100A10蛋白的表达和原发浆液性卵巢癌生存预后不佳有关。
文献引自：Nymoen DA,Hetland Falkenthal TE, Holth A, et al. Expression and clinical role ofchemoresponse-associated genes in ovarian serous carcinoma. Gynecol Oncol.2015;139(1)：30-9.
OCEANS最终生存结局和安全性分析
OCEANS是在铂类敏感的复发性卵巢癌患者中开展的一项3期随机安慰剂对照研究。所有患者均有可测量的复发病灶，随机接受吉西他滨/卡铂(GC)+贝伐单抗或GC+安慰剂治疗计6-10个疗程，此后贝伐单抗或安慰剂持续应用至疾病进展。至2013年7月19日数据截止时，总计353例患者(72.9%)死亡。研究和对照组用于观察OS的中位随访时间分别为58.2个月和56.4个月，和中期分析一致的是，两组之间的OS具有可比性(研究组 vs.对照组：33.6个月 vs. 32.9个月，HR 0.95，log-rank p = 0.65)，所有患者的亚组分析也得出同样结论。不良事件的发生率和严重程度与既往研究一致，没有新发的安全性问题。研究组和对照组相比，高血压(42.1% vs. 8.6%)、鼻衄(54.7% vs. 14.2%)、头痛(48.6% vs. 30.0%)和蛋白尿(19.8% vs. 3.4%)更为多见。在研究组中，3-5级不良事件的发生率更高一些(90.3% vs. 82.4%)，其中血小板减少(28.3% vs. 18.9%)和蛋白尿(9.3% vs. 0.4%)是最具差异的不良事件。研究组终止治疗的比例也更高(22.3% vs. 4.7%)。研究组中有4例患者因血液学不良事件(血小板减少，中性粒细胞减少)终止治疗，另分别有10例因为高血压、9例因为蛋白尿、3例因为鼻衄而终止治疗，这些是最常见的终止治疗的非血液学不良事件。
因此，来自OCEANS的3期临床研究最终生存分析并未发现吉西他滨/卡铂/贝伐单抗的治疗优于吉西他滨/卡铂/安慰剂治疗。
文献引自：
[1] Aghajanian C, Goff B, Nycum LR,et al. Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial ofchemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitiverecurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015;139(1)：10-6.
[2] Aghajanian C, Blank SV, GoffBA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIItrial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients withplatinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, orfallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012;30(17)：2039-45.
Neratinib对于HER2扩增的癌肉瘤在体外和体内均有效果
Neratinib是一种高度选择性的HER2和EGFR抑制剂。这项研究是首次用于评估neratinib对于卵巢和子宫癌肉瘤治疗效果的报道。研究显示，在体外neratinib抑制HER2扩增的癌肉瘤增生、信号传递、细胞周期进展和肿瘤增生；在体内，neratinib抑制HER2/neu扩增的异种移植物增殖，并感染动物模型的预后。
文献引自：Schwab CL,English DP, Black J, et al. Neratinib shows efficacy in the treatment of HER2amplified carcinosarcoma in vitro and in vivo. Gynecol Oncol.2015;139(1)：112-7.
PARP抑制剂用于铂类敏感的复发卵巢癌患者的维持治疗
本研究是分析olaparib治疗的成本效益。研究模型分为两支：BRCA1/2突变携带者和野生型BRCA1/2。计划患者接受6轮紫杉醇/卡铂的治疗，olaparib花费估计达每月13.440美元。估计BRCA1/2突变携带的患者比例为20%。在美国预计每年5549例患者为卵巢癌复发患者，那么对于1110例BRCA1/2突变携带者，化疗vs.加用olaparib治疗的花费分别为550万美元 vs. 1.692亿美元。Olaparib维持治疗的边际成本效益为258,864美元/挽救的无疾病进展的寿命年。如果该药费用能够降低到每个月2500美元，则成本效益可以降低到49,584美元。对于4439例野生型BRCA的患者，olaparib维持治疗的费用大4.442亿美元，边际成本效益达600,552美元/挽救的无疾病进展的寿命年。
文献引自：Smith HJ,Walters Haygood CL, Arend RC, et al. PARP inhibitor maintenance therapy forpatients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: A cost-effectivenessanalysis. Gynecol Oncol. 2015;139(1)：59-62.
高级别浆液性卵巢癌中血管生成基因差异表达的预后价值
这项研究中在51例HGSC样本中开展相关mRNA表达和生存预后的相关性分析。总计发现21种血管生成相关的基因与生存有关，其中4种和TCGA数据结果相关：AKT1，CD33，EPHB2和ERBB2。另有5种和GSE数据库结果相关：FLT1，PF4，NRP1，COL4A3，ANGPTL3。AKT1和CD44的高表达和生存较长有关；而EPHB2、ERBB2、FLT1、PF4、NRP1、COL4A3和ANGPLT3的高表达和生存较短有关。CD105和CD31的微血管密度和血管生成基因表达无关。
文献引自：Siamakpour-ReihaniS, Owzar K, Jiang C, et al. Prognostic significance of differential expressionof angiogenic genes in women with high-grade serous ovarian carcinoma. GynecolOncol. 2015;139(1)：23-9.
局灶宫颈癌和早期卵巢癌保留生育功能手术后的性满意度和生活质量
这项来自CaliforniaCancer Registry的研究应用横断面调查分析470例18-40岁局灶宫颈癌(228例)和早期卵巢癌(125例)患者的性和生活质量。在宫颈癌患者中，92例进行了保留生育功能的手术(锥切或根治性宫颈切除)，和84例未保留生育的患者(全子宫切除，保留至少一侧卵巢)相比，性满意度和性的生活质量评分没有显著差异。在卵巢癌患者，82例保留生育功能，和39例切除双附件的患者相比，性满意度和性的生活质量评分也没有显著差异。以上均经过年龄和绝经状态等因素的调整。
因此，对于宫颈癌或卵巢癌患者，是否保留生育功能并不影响性满意度或性的生活质量，其决策不应基于保留性功能的考虑之上。
文献引自：Chan JL,Letourneau J, Salem W, et al. Sexual satisfaction and quality of life insurvivors of localized cervical and ovarian cancers following fertility-sparingsurgery. Gynecol Oncol. 2015;139(1)：141-7.
Stathmin 1和p16INK4A是浆液性卵管上皮内瘤变的敏感的生物标记物
这两种方法都是免疫组化的确认方法。作者在p53阳性和p53阴性的浆液性卵管上皮内瘤变(STIC)和浸润性高级别浆液性癌(HGSC)标本中进行这两种指标的分析。结果显示，在大部分p53阳性或阴性的STIC和HGSC中都有Stathmin 1(STMN1)和p16INK4A的表达，但是在形态正常的输卵管上皮中仅有散在细胞阳性。在HGSC来源的、表达不同错义p53突变的细胞系中，永生化的输卵管上皮细胞在敲除p53后并不影响STMN1蛋白水平。因此，在Ki-67和p53免疫组化之外加上STMN1和p16可以提高诊断STIC的准确性。
文献引自：Novak M, LesterJ, Karst AM, et al. Stathmin 1 and p16(INK4A) are sensitive adjunct biomarkersfor serous tubal intraepithelial carcinoma. Gynecol Oncol. 2015;139(1)：104-11.
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