子宫肉瘤诊治指南解读
2015/12/4 医学界妇产科频道
因子宫肉瘤罕见和组织病理学的多样性，目前仍缺乏最佳治疗方案和与不良预后相关的危险因素的共识。
作者：林仲秋 梁金晓 林荣春 中山大学孙逸仙纪念医院妇产科
来源：中国实用妇科与产科杂志
子宫肉瘤约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，子宫体恶性肿瘤的3%~7%。因其罕见和组织病理学的多样性，目前仍缺乏最佳治疗方案和与不良预后相关的危险因素的共识。
子宫肉瘤的亚型有：平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤(ESS)、子宫腺肉瘤和癌肉瘤。肿瘤分期是子宫肉瘤最重要的预后因素。长期使用他莫昔芬可使子宫肉瘤的发病风险增加3倍。有因其他部位肿瘤的放射治疗引起继发肉瘤的病例报道。
无论是超声检查还是正电子发射计算机断层显像(PET)扫描，在术前都难以分辨平滑肌肿瘤的良恶性。磁共振弥散加权成像(DWI)对肿瘤的部位和定性有帮助，但结果尚待证实。
癌肉瘤和腺肉瘤的患者比其他肉瘤患者的年龄明显为大。
1、分期
2009年起开始实施子宫肉瘤新的国际妇产科联盟(FIGO)分期(见表1)。而癌肉瘤的分期仍沿用子宫内膜癌的分期标准。
2、平滑肌肉瘤
平滑肌肉瘤被认为是真正的肉瘤。
2.1 临床特征 平滑肌肉瘤是最常见的子宫肉瘤。大约每800例子宫平滑肌肿瘤中发生1例平滑肌肉瘤，发病年龄常>40岁，症状包括异常阴道出血(56%)、盆腔包块(54%)和(或)盆腔疼痛(22%)。其症状、体征与极为常见的平滑肌瘤相近，故术前鉴别诊断困难。尽管平滑肌肉瘤患者罕有表现为肿瘤快速增长，但在未用激素替代治疗的绝经后妇女如出现子宫肌瘤肿瘤增大，应该考虑到恶性的可能。
2.2 病理特征 大体标本多为单发的巨大肿块。典型的平滑肌肉瘤外观为质地疏松的肿块，平均直径10cm(仅有25%直径<5cm)。肿瘤切面质软、膨出、鱼肉状，常见坏死灶、易出血，缺乏平滑肌瘤明显的漩涡状结构。镜下表现为明显的细胞富集、严重的核异型、活跃的有丝分裂相(常>15/10HPF)(图1)。其他临床病理特征包括：多发于围绝经期或绝经后期、病变累及子宫外、巨块(直径超过10cm)、包膜侵犯、坏死以及常见的异常有丝分裂相。上皮样平滑肌肉瘤和黏液样平滑肌肉瘤是两个罕见的变异类型，这两个特殊类型缺乏常见平滑肌肉瘤梭形细胞的镜下特征，核异型性较轻微，有丝分裂相也常<3/10HPF，诊断较为困难。上皮样平滑肌肉瘤中可能无坏死灶，黏液样平滑肌肉瘤的常见特征是细胞数目减少。包膜受侵是这两种肉瘤的主要诊断依据。
平滑肌肉瘤的鉴别诊断包括组织学特征和生长方式类似恶性肿瘤的良性平滑肌肿瘤，也包括非典型性平滑肌肿瘤(即恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，STUMPs)(表2)。以往的WHO诊断标准常将这些变异型的平滑肌瘤误诊为“高分化”或者“低级别”的平滑肌肉瘤。
2.3 免疫组织化学和分子生物学 平滑肌肉瘤通常表达平滑肌组织的标志物，比如连接蛋白(desmin)、钙调节蛋白(h-caldesmon)、平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)等。但是，上皮样平滑肌肉瘤和黏液样平滑肌肉瘤这些标志物的表达较低。平滑肌肉瘤也常表达CD10(子宫内膜向间质分化的标志物)以及上皮性标志物，如角质蛋白(keratin)和组织上皮膜抗原(EMA，更常见于上皮样平滑肌肉瘤)。约30%~40%的平滑肌肉瘤表达雌、孕、雄激素受体。虽然有报道称，某些子宫平滑肌肉瘤有c-Kit的免疫表达活性，但目前尚未发现c-Kit相关的基因突变。
与良性平滑肌肿瘤相比，Ki67在子宫平滑肌肉瘤中的表达水平更高。p16在子宫平滑肌肉瘤中也为高表达，且有望成为区分子宫平滑肌肿瘤良恶性的免疫学指标。
绝大多数的子宫平滑肌肉瘤呈散发性。携带延胡索酸水化酶种系突变的患者发生子宫平滑肌肉瘤和子宫平滑肌瘤的风险高。子宫平滑肌肉瘤表现出复杂的染色体结构异常和极度易受干扰的基因调控，这可能是多基因缺陷累积的结果。
2.4 预后 即使在诊断时病变局限于子宫体，平滑肌肉瘤仍然预后不良。复发率53%~71%。40%首次复发在肺部，13%首次复发在盆腔。5年生存率为15%~25%，中位生存期10个月。Ⅰ期患者的5年生存率为51%，Ⅱ期患者为25%，出现了盆腔外转移的患者均于5年内死亡。
影响预后的因素尚缺乏一致性结论，可能包括：患者年龄、临床分期、肿瘤大小(直径>5cm)、包膜情况(压迫型或侵犯型)、有无坏死、有丝分裂率、细胞核异型性程度以及血管浸润等。
包括p53、p16、Ki67和Bcl-2在内的辅助指标也可用于预测平滑肌肉瘤的预后。将肿瘤大小、有丝分裂指数、Ki67和Bcl-2等指标结合起来，可将平滑肌肉瘤患者分为两组：预后较差的一组患者肿瘤直径≥10cm、有丝分裂相≥20/10HPF，≥10%的肿瘤细胞核表达Ki67，Bcl-2阴性；预后相对较好的一组肿瘤直径较小、有丝分裂相<20/10HPF，<10%的肿瘤细胞核表达Ki67，Bcl-2表达阴性或阳性。
2.5 治疗 治疗方法为经腹全子宫切除术，如果肿瘤累及子宫外，则行减瘤术。是否切除卵巢和淋巴结存在争议。早期平滑肌肉瘤的绝经前患者可考虑保留卵巢。两项研究对平滑肌肉瘤患者进行了淋巴结切除术，发现淋巴结转移的发生率分别为6.6%和11%。在第1项研究中，淋巴结阳性患者的5年生存率为26%，而淋巴结阴性患者则为64.2%。辅助治疗能否提高生存率尚不能肯定。放射治疗可能对控制局部复发有帮助。晚期或复发患者可联合阿霉素或者多西他赛、吉西他滨化疗，反应率27%~36%。一些肿瘤可能对激素治疗有效。他比特啶(trabectedin)等靶向治疗已用于晚期或者转移性平滑肌肉瘤的治疗，并取得了较好的疾病控制率。
3、非典型性平滑肌肿瘤(恶性潜能未定平滑肌肿瘤，STUMP)
当子宫平滑肌肿瘤出现了一些可疑的组织学特征如坏死、核异型或者有丝分裂相，但并未达到平滑肌肉瘤的全部诊断标准时，可将其诊断为非典型性平滑肌瘤(STUMP)。然而，这一诊断应尽量少用。绝大多数诊断为非典型性平滑肌瘤(STUMP)的患者预后良好，但需要密切随访。
4、子宫内膜间质肿瘤
占所有子宫肿瘤的比例不到1%，但却是第二常见的子宫间质性肿瘤。常表现为大块或者单一的肌壁间肿瘤。根据肿瘤边界的类型分为良恶性：肿瘤边界清楚的为良性间质性结节，而出现了肌层浸润和淋巴脉管浸润的为肉瘤。最新的WHO分类标准根据肿瘤与增殖型子宫内膜间质的相似度将间质肉瘤进一步细分为以下3个类别：(1)低级别子宫内膜间质肉瘤。(2)高级别子宫内膜间质肉瘤。(3)未分化子宫内膜间质肉瘤。
4.1 低级别子宫内膜间质肉瘤低级别子宫内膜间质肉瘤的高发年龄为40~55岁，超过一半患者发病时处于绝经前。部分病人同时患有卵巢多囊性疾病，有雌激素或者他莫昔芬的治疗史。临床表现常为异常子宫出血、盆腔疼痛和痛经，多达25%的患者无明显症状。盆腔内扩散最常累及卵巢，高达1/3。
显微镜下见子宫内膜间质肉瘤由分化良好的子宫内膜间质细胞组成，仅有轻度的核异型性，并以侵犯肌层的淋巴脉管间隙为特征(图2)。肿瘤细胞的坏死少见。
CD10在低级别子宫内膜间质肉瘤的肿瘤细胞中呈强阳性表达，平滑肌肌动蛋白通常也为阳性，连接蛋白(desmin)不常表达(30%)，而钙调节蛋白(h-caldesmon)和组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)则为阴性。雌激素受体(仅α亚型)、孕激素受体、雄激素受体和WT-1呈特异性阳性，高达40%的病例表达细胞核的β-catenin。最常见的细胞遗传学异常是反复出现的7号染色体和17t(7;17)(p15;q21)的异位，由此导致了JAZF1和SUZ12的核融合(命名为JJAZ1)。这一核融合可以用荧光原位杂交法和逆转录聚合酶链反应检测出来。
低级别子宫内膜间质肉瘤生长缓慢，预后良好。特征性表现是肿瘤的晚期复发，即使在Ⅰ期患者也如此。因此，需要进行长期随访。约1/3的患者出现复发，最常见于骨盆和腹腔，也可见于肺部和阴道。临床分期是最重要的预后指标。多因素方差分析时，手术分期一旦超过Ⅰ期，则提示预后不良。Ⅰ期和Ⅱ期患者的5年生存率为90%，而Ⅲ期和Ⅳ期患者为50%。
低级别子宫内膜间质肉瘤的主要治疗手段是手术，即全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。肿瘤对激素通常敏感，保留卵巢的患者有非常高的复发率(可达100%)。淋巴结切除可能并无必要。其他治疗包括辅助性放疗，以及孕激素、芳香化酶抑制剂等激素治疗。不推荐进行激素替代治疗(HRT)。
4.2 高级别子宫内膜间质肉瘤 罕见，肿瘤的生物学行为和预后介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间。发病年龄28~67岁(平均50岁)，常表现为异常阴道出血、子宫增大或盆腔包块。
肿瘤外观为宫腔内的息肉样赘生物或者肌壁间结节。直径可达9cm(平均7.5cm)，诊断时常伴有子宫外侵犯。切面鱼肉状，合并广泛出血和坏死。镜下见肿瘤主要由高级别的圆形细胞组成，有时可见低级别的梭形细胞成分(主要是纤维黏液样肉瘤)。有丝分裂相活跃，通常>10/10HPF。偶尔也可见灶性的低级别子宫内膜间质肉瘤。CD10、雌激素受体和孕激素受体在高级别子宫内膜间质肉瘤组织中不表达，但cyclin D1呈弥散的强阳性(>70%的细胞核表达)。c-Kit也常为阳性而DOG1则为阴性。在高级别子宫内膜间质肉瘤中，t(10;17)(q22;p13)会特征性地引起YWHAE-FAM22的基因融合。
与低级别子宫内膜间质肉瘤相比，高级别子宫内膜间质肉瘤的复发率更高，复发时间更早 (常<1年)，患者更可能死于该病。激素治疗对晚期或者复发患者无效，其应该接受放化疗。
4.3 未分化子宫内膜肉瘤 罕见，多为绝经后妇女(平均60岁)，症状包括绝经后阴道出血，或者表现为子宫外转移病灶的症状和体征。约60%的患者诊断为晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后非常差(生存期少于2年)。诊断该病需具备：肌层浸润、核异型明显、有丝分裂相活跃和(或)肿瘤细胞坏死，缺乏向平滑肌或子宫内膜间质分化的证据。肿瘤的组织学外观更像是癌肉瘤的间质部分，而不是典型的子宫内膜间质肿瘤。CD10的阳性程度不等，雌、孕激素受体的表达为弱阳性或者阴性。治疗包括全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术，以及辅助性的放疗和(或)化疗。
5、腺肉瘤
苗勒管腺肉瘤占所有子宫肉瘤的5%~10%，是一种具有低度恶性潜能的混合性肿瘤，由良性的腺上皮和低级别肉瘤紧密混合而成，肉瘤常为子宫内膜间质成分。肿瘤主要发生在绝经后妇女(平均58岁)，但在青春期或者年轻女性也有发生(30%)。绝大多数的腺肉瘤来源于子宫内膜(包括子宫下段)，少数发生于宫颈管内膜(5%~10%)以及子宫外部位。
腺肉瘤外观为息肉样肿瘤，直径约5~6cm(1~20cm)，肿瘤占据子宫腔，并使宫腔膨大。
镜下见致密的环绕腺体的基质成分，形成腺体周围富含细胞的袖口状结构(图3)。高分化肿瘤可能仅有轻度的核异型性，间质成分中的有丝分裂相少见或者消失。这种特征性的袖口状结构有助于鉴别诊断腺肉瘤和与其相对应的更为罕见的良性肿瘤——腺纤维瘤。在10%~15%的病例中可以发现异源性的间叶成分(常为横纹肌肉瘤)。大约25%~30%的患者在5年内出现阴道或者盆腔复发，几乎仅见于有子宫肌层浸润和肉瘤成分过度增生患者。约15%的患者出现肌层浸润，但仅有5%为深部浸润。如果肉瘤成分过度增生(约占8%~54%)，则肿瘤的体积可能更大，外观鱼肉状、出血，并且切面有坏死灶，比肉瘤成分少的腺肉瘤更容易侵犯肌层，镜下可见单纯的肉瘤成分，至少占到肿瘤的25%，通常为高级别，不含腺体成分。
肉瘤成分过度增生的腺肉瘤会表达更强的细胞增殖相关标志物(Ki67和p53)；细胞分化相关的标志物(CD10和孕激素受体)则在常见腺肉瘤中更高表达。如果没有肌层浸润和肉瘤成分过度增生，腺肉瘤的预后远较癌肉瘤为好；但仍有25%的腺肉瘤患者死于该病。复发的病灶通常仅为间叶成分。5%的患者出现远处转移，绝大多数为单纯的肉瘤成分(70%)。治疗方案为经腹全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。
6、癌肉瘤
又名“恶性苗勒管混合瘤”，有两种独特的肿瘤组织混合构成，即恶性的上皮性和间叶性成分(图4)。患者平均年龄约为70岁(约40~90岁)。临床表现类似于子宫内膜癌，常表现为阴道出血，也常见脱出宫颈口的息肉样肿物。
除非另有说明，癌肉瘤的上皮性成分是指浆液性癌，其中约2/3为高级别，约1/3为子宫内膜样癌。组织学分级G1和G2各占10%，80%为G3。癌肉瘤的同源性成分常为无明显分化的梭形细胞肉瘤，很多与纤维性肉瘤和多形性肉瘤相似。最常见的异源性成分为恶性软骨或者骨骼肌组织，组织学与多形性横纹肌肉瘤或者胚胎性横纹肌肉瘤相似。
癌肉瘤预后差，5年总体生存率约30%，Ⅰ期患者(病变局限于子宫体)约50%。手术病理分期是最重要的预后指标。出现异源性成分是FIGO Ⅰ期患者预后不良的指标。其他预后指标包括癌肉瘤和肉瘤成分的组织学分级、肉瘤成分占肿瘤的百分比、肌层浸润深度和淋巴脉管间隙的浸润。
癌肉瘤的扩散方式与高级别子宫内膜癌类似，早期肿瘤的治疗可参照子宫内膜癌的治疗方法，首次手术包括全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结切除术；也有人提倡切除大网膜。手术的目标是满意的肿瘤细胞减灭术，手术的彻底程度与总体生存率相关。
与放疗相比，接受联合化疗的患者复发率可能更低。癌肉瘤常发生在有多种内科疾病的老年患者。目前尚无理想的化疗药物。异环磷酰胺和顺铂是可选择的药物。目前正在进行比较异环磷酰胺-紫杉醇和卡铂-紫杉醇两种方案对晚期和复发患者治疗效果的研究。放疗仅能控制盆腔病变。
7、肉瘤的随访
应根据复发风险制定随访方案。随访时需要排除常见的肺部转移和局部复发。需要注意的是，可能有些可以手术切除的早期转移病灶毫无症状。低级别肉瘤患者可在第1个3~5年每4~6个月随访1次，随后可以每年复诊1次。高级别肉瘤患者在第1个2~3年每3~4个月随访1次，第2个2~3年每年2次，随后每年1次。
8、指南和个人看法
8.1 FIGO首个子宫肉瘤完整指南 以前4版FIGO指南都没有关于“子宫肉瘤”的内容。这是本版指南新增的内容。在美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，是把子宫肉瘤和子宫内膜癌一起置于子宫肿瘤的指南中，关于子宫肉瘤的内容非常简单。故这是第一个比较全面、详细的子宫肉瘤诊治指南，对临床有较大的指导意义。应该指出的是，由于子宫肉瘤罕见，难以进行前瞻性对照研究，指南的推荐多参考回顾性资料及专家意见，并没有高等级的循证医学证据支撑。
8.2 子宫肉瘤诊断的特殊性 由于子宫肉瘤症状和体征没有特异性，没有敏感的肿瘤标志物，影像学诊断特异性不高，术前往往难以做出子宫肉瘤的诊断，多数是术中甚至是术后病理才诊断。这种情况多见于行“子宫肌瘤”剔除术保留子宫的患者，涉及到很棘手的补充治疗问题。因此，临床医生应该保持警惕，比如：从病史上肌瘤结节快速增大，检查时结节质地较软，超声和MRI影像有异常，术中剖视 “肌瘤”切面呈鱼肉状、有坏死灶等，术中冰冻等多环节把关，尽量减少术后才意外发现子宫肉瘤的情况。
作为临床医生，需要在保留器官和根治疾病两者之间取得平衡。
8.3 子宫肉瘤的处理及预后 因子宫肉瘤组织类型较多，现总结了一个简表，便于查阅(表3)。
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