子宫内膜癌术后可否应用绝经激素治疗
2016/2/19 医学界妇产科频道
本文结合相关资料对子宫内膜癌患者术后应用MHT的相关问题进行阐述。
作者：王柱，王惠兰
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
子宫内膜癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤之一，常见于围绝经期或绝经后妇女，但近年来该病的发病年龄有年轻化趋势，约20%~25%发生在绝经前，其中约5%的患者年龄小于40岁。绝大多数子宫内膜癌在确诊时病变处于早期，癌灶常局限于子宫，术后这些患者预后较好，其5年生存率在75%左右。子宫内膜癌的标准手术治疗方案包括全子宫及双侧附件的切除，双侧卵巢切除将导致患者医源性绝经。研究显示：手术绝经的妇女在术后2周内即可出现潮热、多汗、失眠、烦躁等绝经综合征症状，该表现术后2个月达到高峰，约持续2年之久。而且这些患者的症状常比自然绝经者更为明显和严重，对患者生存质量的影响更大。绝经激素治疗( menopausal hormone therapy，MHT) 对于缓解围绝经期症状，提高患者的生存质量具有显著的作用。但由于子宫内膜癌(特别是Ⅰ型子宫内膜癌)为雌激素依赖性肿瘤，子宫内膜癌术后外源性雌激素的使用是否会刺激隐匿的肿瘤细胞生长、缩短带瘤生存时间、促进复发以及降低生存率等尚不明确，因此子宫内膜癌患者术后能否应用MHT仍有争议。本文将结合相关资料对子宫内膜癌患者术后应用MHT的相关问题进行阐述。
1、子宫内膜癌患者术后MHT的安全性
早在1986年美国Duck大学的Creasman等就对子宫内膜癌患者术后给予结合雌激素治疗进行了研究。该试验中共纳入1975-1980年的221 例Ⅰ期子宫内膜癌术后患者，其中47例应用MHT，174例不用MHT作为对照，两组患者的预后因素均无明显差异。研究结果显示，未用MHT组患者有26 例(14.9%)复发，26 例死亡；MHT 组仅1 例(2.1%)复发后死亡。尽管该研究存在诸多局限性(如系回顾性分析、MHT组患者开始治疗时间距离子宫内膜癌治疗结束时间较长、结合雌激素应用时间及剂量不统一等)，结论可能有一定偏差，但至少说明有子宫内膜癌病史并不是进行MHT的绝对禁忌证。Lee等于1990年的报道进一步评价了子宫内膜癌治疗后患者应用MHT的利弊。该研究将已完成治疗的143例Ⅰ期子宫内膜癌患者分为两组，44 例应用MHT，99 例不用MHT 作为对照。结果显示，MHT组无一例复发与死亡，而对照组有8例(8%)复发及死亡，其中7例本身具有复发的高危因素。尽管两组中具有低危复发因素者的复发率无明显差异，但是对照组较MHT组的生存质量明显较差。由于该研究中MHT组患者无高分级肿瘤(G3)且34%的患者是在子宫内膜癌治疗结束后2年才开始接受MHT，由此可能已排除了早已复发的患者。该研究认为：具有低危复发因素的患者应用MHT安全有效。以上两个研究中死亡的患者绝大多数是未接受MHT的患者，研究结果均支持子宫内膜癌患者在治疗结束后应用MHT安全。
此后，陆续又有多个关于子宫内膜癌患者MHT的研究报道，包括无对照的小样本的临床观察和多中心、大样本的前瞻性随机双盲对照研究。Chapman等的研究共纳入123例Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜癌治疗后患者，其中62例接受MHT，61例作为对照组未用MHT。结果MHT组有2例(3.2%)复发，对照组有6例(9.8%)复发，前者低于后者但差异无统计学意义。该研究也说明MHT不会增加子宫内膜癌治疗后复发的危险性。Surino 等选取1994-1998 年249 例Ⅰ~Ⅲ期子宫内膜癌患者纳入研究，其中MHT组130例，57%在术后6个月开始口服结合雌激素，每日0.625 mg，对照组119例不用MHT。两组中分别各选取75例进行配对研究，两组的临床分期、手术及病理资料均无明显差异。MHT平均随访83个月，仅2例复发，而对照组平均随访69个月，11例复发，MHT组有明显延长的无瘤生存期(P=0.006)。说明MHT未增加子宫内膜癌患者复发或死亡的危险性，MHT对子宫内膜癌患者无明显不良影响。Ayhan等采用前瞻性病例对照研究方法比较了子宫内膜癌患者治疗后接受与未接受MHT患者的肿瘤复发率和生存率。50例患者在术后4~8周内接受MHT，选择同期52例患者作为对照组。两组患者的年龄、生育史、内科合并症、手术前应用MHT的病史、肿瘤分期、肿瘤细胞分级、肌层浸润深度、脉管癌栓、病灶大小、平均淋巴结切除的数目、接受术后辅助放疗和平均随访时间比较差异均无统计学意义。MHT组患者接受MHT的平均时间为49.1个月。最后结果显示，MHT组患者无一例复发，而对照组中有1例复发并最终因为肿瘤进展而死亡。该研究结果表明子宫内膜癌患者手术后立即接受MHT并不增加患者的肿瘤复发率和病死率。为了更好地评价子宫内膜癌患者治疗后MHT的安全性，2006年美国妇科肿瘤学组( Gynecologi-cal Oncology Group，GOG) 公布了其进行的多中心、随机、双盲的前瞻性临床试验结果。该研究评价了1997-2003 年共1236 例术后接受雌激素和安慰剂的Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者的复发率和病死率，所有患者均在术后20周内接受MHT。1236例患者随机分为MHT 组(618 例)和安慰剂组(618例)。平均随访时间为35.7个月。MHT组有14例(2.3%)复发，其中5例(0.8%)死于子宫内膜癌，另有8 例(1.3%) 患者出现新发肿瘤，其中1 例为乳腺癌。安慰剂组有12 例(1.9%)患者复发，其中4 例(0.6%)死于子宫内膜癌，另有10例(1.6%)患者出现新发肿瘤，其中3例为乳腺癌。在整个研究过程中，研究组和对照组的肿瘤复发率、病死率和新发癌率差异均无统计学意义。但作者最终认为该研究还不能完全证明或者否定子宫内膜癌患者术后应用MHT的安全性。原因包括：(1)纳入该研究的多为低危子宫内膜癌患者，Ⅰa期和Ⅰb期患者分别占38%和50%，低-中分化肿瘤占90%。(2)由于2002年WHI部分临床试验结果的发表，使得该研究提前终止，纳入该研究的患者数目远低于预期的2108例。
对于Ⅱ型子宫内膜癌，虽然认为其发病与雌激素无关，而且雌激素受体低表达，但是由于其发病年龄偏大、恶性程度高、复发率高，而且目前没有Ⅱ型子宫内膜癌术后给予MHT安全性的相关研究，所以目前尚存争议。
综合对子宫内膜癌患者术后MHT的相关研究结果，目前公认的观点是：早期子宫内膜癌患者在成功治疗的基础上，无复发高危因素者(Ⅰ期、低分级、肌层浸润<1/2)，术后可接受MHT，以提高生存质量。对Ⅱ期以上、未经充分治疗的患者或者Ⅱ型子宫内膜癌患者，则不宜行MHT。
2、子宫内膜癌术后MHT方案及时机的选择
传统的MHT包括单纯的雌激素治疗以及雌孕激素治疗，因子宫内膜癌患者绝大多数已切除子宫，且近年来WHI等有关大型研究显示，MHT中的孕激素(尤其是甲羟孕酮)可能与乳腺癌的风险和心血管疾病风险增加有关。因此，对有乳腺癌或心血管疾病风险的子宫内膜癌患者，更主张单纯应用雌激素治疗，而不是雌孕激素联合治疗。王惠兰等的研究结果显示：当维持雌二醇终浓度于低水平时不促进Ishikawa细胞增殖。因此，子宫内膜癌患者MHT原则上建议选用最低的有效剂量，使外周血雌激素水平达到正常月经周期的卵泡早期水平即可。
对于那些对MHT 风险特别关注，不愿选择MHT且潮热等绝经相关症状特别明显的患者或有吸烟史、乳腺癌史等不适宜应用MHT的患者也可选择非激素治疗。(1)黑升麻提取物：经过临床研究发现，黑升麻异丙醇提取物莉芙敏(remifemin)对缓解雌激素水平低下所引起的潮热、失眠、抑郁等绝经症状具有良好的效果；同时没有雌激素效应，不必担心刺激残留肿瘤细胞增生的风险，对子宫内膜、乳腺均较安全，但对缓解阴道局部症状益处不明显。(2)组织选择性激素受体调节剂：以替勃龙为代表药物，经过大量临床验证，组织选择性激素受体调节剂对缓解因雌激素低下引起的全身症状非常有效。另外，对子宫内膜、乳腺相对来说较安全，对缓解阴道局部症状效果较好。同时组织选择性激素受体调节剂具有雄性激素效应，对提高性欲、改善性生活质量等方面有益处。Lee等关于替勃龙对子宫内膜癌安全性方面的临床研究结果显示：替勃龙对子宫内膜癌患者的无瘤生存期和总体生存期无明显影响。(3)选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERM)：以雷洛昔芬为代表药物，SERM对预防雌激素水平低下引起的骨质疏松或者治疗骨质疏松方面具有明显作用，且对乳腺和子宫内膜较安全，但SERM对缓解雌激素低下引起的全身症状不够理想。
由于恶性肿瘤的复发一般在2年以内，因此，有学者认为对子宫内膜癌患者在术后2年后进行MHT。2006 年美国妇科肿瘤学组( Gynecological Oncology Group，GOG) 公布的研究中在子宫内膜癌患者术后20 周内即开始应用MHT，研究结果提示，术后早期应用MHT并不增加子宫内膜癌的复发及转移风险。目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(2015版)建议子宫内膜癌患者应该在治疗结束后6～12个月以后开始MHT。
综上所述，MHT的应用并不影响子宫内膜癌患者的术后复发率及生存率，目前尚无MHT促进子宫内膜癌治疗后复发的证据。正如NCCN指南(2015版)所指出：对于肿瘤复发风险较低的子宫内膜癌患者，术后给予MHT是一种合理的选择方案，但要注意个体化原则并与患者充分沟通。
参考文献略
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