【杂志】易栓症导致复发性流产因素的检测和治疗
2016/4/4 医学界妇产科频道

     文章来源:中华产科急救电子杂志2014,3(2),106-108

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     复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)指妊娠20周前有2次及2次以上连续自然流产,是临床上常见的妊娠并发症。在育龄妇女中的发病率为1%~5%,目前已确定的复发性流产的危险因素包括胚胎染色体异常、孕妇内分泌异常、生殖道感染、生殖器官畸形、全身或生殖道局部免疫异常等[1]。近年来,国内外均有报道认为复发性流产患者具有血栓形成的倾向,这种持续的血栓形成倾向(即高凝状态)称为易栓症[2],可以引起凝血功能异常增高和纤溶功能异常降低,使凝血、抗凝和纤溶系统发生紊乱。

     ★一、易栓症导致复发性流产因素★

     易栓症有遗传性和获得性两类,或两者同时存在。复发性流产与易栓症有着较强的相关性[3],超过2次以上妊娠失败的患者,其遗传性或获得性易栓症的发生率显著增加[4],比一般正常足月妊娠妇女具有更为明显的高凝现象,并伴有血栓形成倾向。

     (一)遗传性易栓症

     遗传性血栓形成倾向是导致妇女血栓栓塞及相关不良妊娠结局发生增多的主要原因。遗传性易栓症有两大类,一是由于先天性抗凝血因子、凝血因子、纤溶系统缺陷或代谢障碍所致;二是基因突变导致静脉血栓栓塞,其独立危险因素主要有抗凝成分[抗凝血酶 (antithrombin,AT)、蛋白C与蛋白S]、凝血因子(纤维蛋白原、凝血酶原与凝血因子V)等。二者共同的临床表现为反复动静脉血栓栓塞,多为50岁以前首次发病或自幼反复血栓,有明显的血栓家族史。

     1抗凝血酶缺乏:

     1965年,Egeberg[5]报道了一个伴有抗凝血酶水平下降和频发静脉血栓的家族(后证实是AT缺乏)。抗凝血酶除抑制凝血酶外,还抑制凝血因子Ⅸa、Xa、Ⅺa、Ⅻa以及与组织因子结合的因子Ⅶa。女性孕妇AT缺乏发生深静脉血栓的几率比其他遗传性血栓形成更高。44%~94%未经治疗的AT缺乏的妇女在妊娠期都会经历一次血栓形成事件[6]。近10余年AT缺乏的两种类型已被确认:I型表现为功能正常的AT的数量减少;Ⅱ型表现为功能异常的蛋白生成。两种类型AT活性均减低到波动范围。由I型和激活位点突变所致的Ⅱ型AT缺乏比由肝素结合位点突变所致的Ⅱ型AT缺乏引起的血栓形成要多些。

     2蛋白C和蛋白S缺乏:

     蛋白C是一种由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。活化的蛋白C水解和抑制凝血因子V(factor V,FV) a和FVIIa,从而抑制凝血酶原复合物形成,为主要的凝血系统抑制剂之一。蛋白C缺乏的患者静脉血栓形成的相对危险性是正常人群的10~15倍。蛋白S也是一种维生素K依赖的蛋白,是非酶原的活化蛋白C的辅因子,血浆中大约65%的蛋白S与补体C4b结合蛋白(C4BP)形成复合物,无辅因子活性。其余35%呈游离状态,是其活性部分。蛋白S的生物利用度与C4b结合蛋白浓度密切相关,C4b结合蛋白是激活蛋白C的重要调节蛋白。蛋白S缺乏与静脉血栓栓塞症危险性增加有关,蛋白C和蛋白S缺乏引起蛋白C抗凝系统不能被激活,增加r静脉血栓形成的危险。

     3凝血因子V基因Leiden突变(factor V Leiden,FV Leiden):

     FV是相对分子质量约为330 000的单链多肽,主要分布于血浆和血小板,其主要功能是作为活化凝血因子X的辅助因子;在钙离子和磷脂共同参与下,加速对活化凝血因子X凝血酶原的激活,随后即被灭活,防止高凝状态的发生。在血栓形成患者中有50%存在FV Leiden突变。FV Leiden突变在西方发达国家普通存在,发生率为2%~10%,但在日本、中国和南美洲人群中并不常见。在FV Leiden纯合或杂合突变个体中, 血栓形成倾向非常明显,有血栓家庭史的个体携带FV Leiden突变的几率高达40%~60%。FV Leiden突变的妊娠期妇女,不仅静脉血栓形成的危险性增加,同时也增加了妊娠合并症的危险性,可能参与不明原因的复发性流产、子痫前期等异常妊娠的遗传学发病过程。

     4活化蛋白C抵抗:

     活化的蛋白C抵抗是指血浆对所加的活化蛋白C的抗凝反应降低。Dahlback等[7]于1993年首次对活化蛋白C抵抗进行描述。90%以上的活化蛋白C抵抗是由于FV基因第1691位核苷酸发生点突变(G→A),使FV氨基酸序列第506位的精氨酸被谷胺酰胺取代,产生异常的FV分子即FV Leiden。被置换的506位的谷氨酰胺对活化蛋白C的水解作用不敏感而产生活化蛋白C抵抗,造成抗凝与凝血作用的失衡。

     5凝血酶原基因G20210A突变:

     凝血酶有多方面的作用,可以加速凝血因子Ⅶ复合物与凝血酶原复合物的形成并增加其作用,能激活凝血因子生成a,还可通过活化蛋白C间接参与灭活因子FV和Ⅷ调节凝血过程,但主要作用是水解纤维蛋白原形成纤维蛋白,特别是在Ⅻa作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体,即不溶于水的血纤维。1996年Poort等[8]描述了在凝血酶基因3′-非编码区的20210位点核苷酸G→A的转变可增高血浆凝血酶原的水平与发生静脉血栓的危险性。

     (二)获得性易栓症

     抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS):抗磷脂综合征是指血清中出现抗磷脂抗体的同时伴有妊娠丢失、动静脉血栓、血小板减少等症状之一为特征的自身免疫性疾病, 是导致复发性流产的主要免疫因素,其机理认为是抗磷脂抗体介导激活血液高凝状态,形成多发性胎盘血栓、梗塞和螺旋动脉血管病变,导致胎盘功能不足,从而使胚胎缺血死亡而流产。由于复发性流产以及静脉血栓形成,暂时的抗磷脂抗体阳性是常见的临床表现。在复发性流产的妇女中,抗磷脂抗体阳性比例在5%~51%之间[9]。这种差异可能与检测抗磷脂抗体的实验方法不同有关,其中还包括检测结果为暂时性阳性的孕妇。

     ★二、易栓症导致复发性流产因素的检测★

     正常妊娠足月孕妇相比正常妇女,更常伴有生理性高凝状态,这种状态利于产妇产后子宫收缩和止血,但复发性流产的妇女比一般正常足月妊娠具有更为明显的高凝现象,并伴有血栓形成倾向。这种高凝状态可以引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的异常降低,因此发生血栓的可能性更大。所以,针对复发性流产妇女,必须仔细询问病史与家族史,检测临床常见的凝血、抗凝和纤溶指标。如凝血指标:凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)是反映凝血系统较为常用和敏感的筛选试验;凝血酶时间(thrombin time,TT)反映血浆中纤维蛋白原在凝血酶的作用下变为纤维蛋白所需的时间;纤维蛋白原是血浆黏滞度的主要决定因素,在血小板的聚集过程中起重要作用;抗凝血酶Ⅲ是人体重要的抗凝物质,主要作用是抑制或灭活凝血因子及纤溶酶、血小板聚集;D-二聚体是纤维蛋白单体活化后,再水解所产生的一种特异性降解产物,其增高说明存在继发性纤溶过程。此外,应同时检测是否合并抗磷脂综合征。抗磷脂综合征阳性诊断标准是指出现2次以上抗磷脂抗体阳性,其时隔6周或以上。抗磷脂综合征的实验室诊断主要是固相免疫测定抗心磷脂抗体或凝血法检测狼疮抗凝物,前者的检测通常以心磷脂作为抗原。狼疮抗凝物筛选试验:(1)APTT;(2)蝰蛇毒磷脂时间;(3)白陶土凝固时间;(4)组织凝血活酶抑制试验。

     ★三、易栓症导致复发性流产的治疗★

     1初发急性血栓性疾病的处理:

     一般而言,有遗传性易栓症患者的深静脉血栓及肺栓塞的处理与无易栓症异常的患者没有区别。开始用普通肝素或低分子量肝素抗凝治疗至少5 d,然后对非孕妇改用口服抗凝剂维持6个月,国际标准化比值控制在2.5(范围2~3)。只有在抗凝过程中发生血栓复发的患者尚需适当调高国际标准化比值。除急性肺栓塞外很少需要溶栓治疗。对有抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺陷的静脉血栓栓塞患者不需更强烈的口服抗凝治疗[10]。最常见的遗传性易栓症(凝血因子V基因Leiden与凝血酶原G20210A突变的杂合子)患者,静脉血栓栓塞的治疗仍应将国际标准化比值控制在2.5。

     2抗凝治疗的持续时间:

     在静脉血栓栓塞初次发作后通常需6个月的抗凝治疗。对远端静脉血栓,或由暂时的危险因素诱发且该因素已不再存在的血栓,可适当缩短治疗时间。但如血栓危险因素持续存在,需根据具体情况延长治疗时间。对最常见的遗传性易栓症患者,抗凝治疗的时间不受影响。对初发患者,口服抗凝治疗结束两年中的复发率为15% ~20%。持续治疗可降低复发率,但也增加出血的危险性。因此对初发的静脉血栓患者不必延长抗凝治疗的时间。

     3抗磷脂综合征的治疗:

     抗磷脂综合征的致病机制尚未被完全阐明,免疫过程可能起重要作用。治疗上一是抑制异常的免疫反应,常用强的松治疗。二是预防血栓的形成,抗血小板治疗及华法林、普通肝素和低分子量肝素等抗凝治疗[11],同时还要注意有无出血并发症的发生。关于具体用药方案国内外存在差别。国内采用林其德教授的经验,小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法治疗抗磷脂抗体阳性相关性免疫型复发性流产。而国外学者认为皮质类固醇的应用与母胎患病率相关,不主张使用。认为低剂量的阿斯匹林和肝素适用于持续性抗磷脂抗体存在的复发性流产患者[12]。

     复发性流产与易栓症关系密切,互为因果。故反复发生妊娠丢失的妇女必须进行凝血功能监测以及抗磷脂综合征、易栓症筛查,且胎盘血栓形成者应积极采取预防治疗措施,对改善妊娠结局和胎儿生存治疗至关重要。

     参考文献(略)

    

    

    

    

    http://www.duyihua.cn
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