胎儿生长受限的胎盘因素及其临床诊治

胎儿生长受限的胎盘因素及其临床诊治
2016/5/11 医学界妇产科频道

     胎儿生长受限可引起多种围产不良结局，且与多种远期成年疾病相关。

     作者：罗晓芳漆洪波

     来源：《中国实用妇科与产科杂志》

     摘要：

     胎儿生长受限又称宫内生长受限，是产科常见并发症之一，也是围产儿死亡的第2大原因。可引起多种围产不良结局，且与多种远期成年疾病相关。因此，及早进行病因学诊断, 合理监测胎儿健康状况，准确评估胎儿生长发育情况以及选择合适分娩方式，适时终止妊娠对于改善胎儿生长受限预后, 降低围产儿病率和死亡率至关重要。

     胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)又称宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)，是指胎儿在母体子宫内因遗传或环境因素影响而未达到其生长潜能。

     1、FGR概述

     根据美国妇产科学会(The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG) 以及英国皇家妇产科学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG )的定义, FGR是指胎儿腹围(abdominal circumference,AC)或估测胎儿体重(estimated fetal weight, EFW)低于其孕龄正常标准的第10百分位数。但需注意的是，EFW小于孕龄第10百分位数的胎儿中有多达70%仅仅是因为体质性因素而偏小，例如，女性胎儿或母亲种族、产次或体质指数；其围产儿病率和死亡风险并不升高，因此不纳入本文讨论范围。而由于各种病理因素导致的，不能达到遗传生长潜能的生长受限胎儿，可引起胎儿窘迫、死胎、死产及新生儿窒息等多种围产不良结局，且与远期成年疾病如心血管疾病、糖尿病、肥胖等的发生有关。

     我国FGR的发生率为6.39%，是围产儿死亡的第2大原因。 FGR引起的围产儿病率和死亡率较正常发育儿高4～8倍。在围产儿死亡中约30%为FGR，产时宫内缺氧围产儿中50%为FGR。

     2、FGR的病因

     FGR的病因可概括为3个方面，即母体因素，胎儿因素及胎盘脐带因素。而胎盘因素所致的FGR是最主要的原因。

     2.1 母体因素

     患有呼吸循环系统疾病(如慢性高血压)、肾功能不全、子痫前期、贫血、抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮等疾病的孕妇，其FGR的发生率显著增高。母亲的年龄大于40岁或者小于17岁，生育低出生体重儿的相对风险升高2～3倍。另外，抗肿瘤药物、麻醉剂等药物以及母体不良嗜好(如吸烟、酗酒等)均可导致FGR 的发病率增加。

     2.2 胎儿因素

     研究发现孕早期出现的FGR大约17 %有染色体异常, 如Turner综合征、染色体不平衡、性染色体异常等, 其中三体综合征 (包括13-三体、18-三体和21-三体) 最为常见。胎儿先天发育异常如先天性心脏病胎儿(特别是圆锥动脉干畸形及间隔缺损)出现FGR的可能性是无出生缺陷胎儿的2倍。多达25%的腹裂患儿为FGR胎儿。另外，5%～10%的FGR是由宫内感染所致，如巨细胞病毒、弓形虫、疟疾和梅毒等感染。

     2.3 胎盘脐带因素

     2.3.1 胎盘大小及形态

     研究表明胎盘重量与胎儿出生体重呈正相关，且随着妊娠的进展，胎盘重量将不断增加；胎盘本身的大小比胎盘的营养代谢及转运功能对胎儿生长的影响更大。当胎盘轻度发育不良时，可通过增加营养交换表面积，促进胎盘血管生成及降低胎盘厚度等代偿性形态学适应来增加营养转运功能。但当胎盘发育严重不良时，胎盘代偿功能将不能满足胎儿进一步生长发育的需求，从而导致FGR。此外，胎盘的厚度对母儿间的物质交换也有重要影响。胎盘本身就是一个代谢极为活跃的高代谢器官，它可消耗从母体循环中获得的大部分氧气与营养物质，在中孕期可高达80%，在晚孕期也可高达40%～60%。且过厚的胎盘由于其绒毛结构过于复杂或绒毛生长过密也会导致其绒毛间隙的灌注与物质交换的迟钝。因此，胎盘本身的大小或厚度不适也是导致FGR的重要原因。

     2.3.2 胎盘血管形成及滋养细胞分化

     胎盘血管形成及滋养细胞分化异常所致的FGR主要与子宫胎盘血流量及胎盘物质交换面积减少有关。研究表明FGR孕妇子宫胎盘血流量比正常孕妇降低超过50%，且FGR胎盘中的绒毛血管密度、绒毛间隙体积、终末绒毛的数量、滋养细胞及滋养干细胞的分化均显著降低。滋养细胞分化发育不良，终末绒毛的数量、体积及表面积均减少，对子宫螺旋动脉的侵蚀不足，从而导致子宫胎盘血管重铸不良，胎盘浅植入，胎盘交换面积及绒毛间隙减少，继而导致胎盘血液灌注不足，胎盘血氧供应缺乏。为改善胎盘的血氧供应，母体循环的血液将以更高的速度进入胎盘，而高速冲击的血流又将损伤胎盘绒毛以及胎盘内分泌及转运功能，如此恶性循环，最终造成FGR。

     2.3.3 胎盘炎症及胎盘细胞凋亡

     有研究表明，慢性绒毛膜炎与FGR息息相关，大多数FGR胎盘病理检查均显示绒毛膜炎及胎盘滋养细胞凋亡增加。无论是感染所致胎盘炎症(如孕期巨细胞病毒、弓形虫感染等)，还是非感染所致胎盘炎症(如母体自身免疫性疾病)均可导致胎盘滋养细胞发育不良，凋亡增加，绒毛血管内皮损伤，进而出现胎盘功能不全，影响胎儿生长发育而致FGR。

     2.3.4 脐带因素

     脐带是母体向胎儿输送营养物质的惟一通道，脐血管血流量、血流速度及阻力的大小直接影响胎儿的生长发育。单脐动脉时母儿间的循环血液减少，母体向胎儿运送营养物质及排除胎儿代谢产物减少，从而使FGR的发病风险增加。另外，脐带帆状附着、脐带边缘附着也可使FGR的发病风险增加。

     3、FGR诊断

     诊断FGR的前提是确保孕周的准确性，准确了解孕龄对于FGR的诊断至关重要，因为FGR的诊断是通过将可疑FGR胎儿的各项指标(如EFW,AC等)与同孕龄正常胎儿进行比较来定义胎儿大小正常或异常。

     3.1 耻骨上宫底高度测量

     采用卷尺测量耻骨联合上缘至子宫底顶部的距离是一种简便且广泛用于产前检查的方法。在孕龄准确的情况下，若发现此测量值与该孕龄对应的正常值不一致时，则开始怀疑FGR。其最常见的标准是宫高(以厘米计)至少低于相应孕周对应数值3 cm (例如，妊娠36周时宫高为32 cm)。但采用耻骨-宫底高度测量的敏感度范围较大(13%～86%)，且孕妇肥胖、子宫肌瘤、膀胱容积以及产次等问题也会影响宫高对胎儿体重估计的准确性。

     3.2 产前超声筛查

     目前通过联合使用超声测定胎儿双顶径(biparietal diameter,BPD)、头围(head circumference,HC)、AC、股骨长(femur length,FL)来预测胎儿体重已被广泛应用于临床。ACOG 和RCOG 都认为单独使用AC或EFW低于第10百分位来筛查FGR最为合适。腹围降低是FGR最敏感的单个形态测定指标。腹围测量预测FGR的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值分别为61%、95%、86%和83%。当腹围小于孕龄第5百分位数时，缺氧和酸血症的生化指标更常见。使用EFW来评估FGR的平均敏感度、特异度、阳性和阴性预测值大约分别是90%、85%、80%和90%。且分娩前2周内进行EFW比在妊娠更早期进行的EFW预测性更好。EFW预测FGR和FGR相关不良结局的敏感度通常对严重生长受限(出生体重<第3百分位数)的婴儿更高。与生长符合孕龄的胎儿相比，FGR胎儿腹围或EFW随时间的变化速度明显更慢。另外，如果胎儿BPD、FL两项指标均低于同孕周的1个标准差，或其中一项低于2个标准差；HC/AC比值低于正常妊娠同孕周均值的第10百分位数也应考虑FGR发生的可能。FGR不会影响小脑横径(transverse cerebellar diameter, TCD)的增长，因而TCD可作为孕龄的独立指标，用于对照其他可能的生长偏差。羊水指数以及子宫动脉多普勒对于预测及诊断FGR的价值很有限。

     但是由于超声对特别小的胎儿预测值和实际值差距较大，有一定的误诊率，故FGR的诊断不应完全依赖超声检查，还需与临床相结合，进行综合全面分析，以免漏诊误诊。

     由于FGR胎儿较正常胎儿发生胎儿畸形的风险明显增加，因此，若因故未能在产前进行筛查及诊断，则应在胎儿出生后进一步行全面的超声及染色体检查以排除畸形及染色体疾病。

     4、FGR的产前监测

     4.1 胎儿生物物理评分

     FGR是一种慢性缺氧状态，胎儿生物物理评分(biophysical profile, BPP)可用于FGR的产前检测。但是BPP对胎儿宫内死亡的预测较差，因此，严重FGR应采用多种手段密切监测。

     4.2 多普勒超声检查

     4.2.1 脐动脉

     脐动脉血流动力学能够反映胎盘和胎儿的循环状况,是FGR最重要的监测方法。FGR时脐动脉阻力指数(resistance index, RI)、搏动指数(pulsatility index, PI)升高，且可出现舒张末期血流(end-diastolic flow, EDF)减少，缺失(absent end-diastolic flow, AEDF)或反向(reversed end-diastolic flow, REDF)，而REDF是胎儿状况不佳的证据，具有更差的新生儿结局。脐动脉多普勒检查PI>第95百分位数，或AEDF/REDF的生长受限胎儿的围产期死亡率显著增高。因此，对高危孕产妇进行脐动脉多普勒超声检查可以降低FGR围产期死亡率和产科处理率。但此检查并不能改善低危孕产妇的围产期结局，故不建议对正常和低危孕产妇进行常规脐动脉多普勒超声检查。

     4.2.2 静脉导管

     静脉导管位于脐静脉与下腔静脉之间，是胎儿时期运输高含氧血流的重要通道。FGR时静脉导管及其他大静脉舒张期血流减少。肝静脉和下腔静脉舒张期逆向血流是静脉导管异常的标志；静脉导管a波缺失或反向提示心血管系统不稳定，且是即将发生酸血症和胎儿死亡的征象； FGR伴随心房收缩期静脉导管血流缺失或逆向提示1周内胎儿死亡的高风险；静脉导管扭转波连续发生7 d预测胎死率的敏感度达100%，特异度达80%。

     4.2.3 大脑中动脉

     胎儿大脑中动脉直接反映胎儿脑循环的变化。FGR胎儿缺血缺氧时会出现大脑中动脉血管舒张及舒张期血流量增高等代偿性反应(脑保护效应)。从而在多普勒超声上会出现脑RI/脐动脉RI下降及S/D比值和大脑中动脉搏动指数(middle cerebral artery-pulsatility index, MCA-PI)下降；这些变化可能发生在胎儿生物物理参数恶化前1～3周，但是其预后价值很低。

     4.3 监测间隔

     监测间隔长短取决于多普勒频谱异常的情况。美国母胎医学会建议最初每1～2周进行1次脐动脉多普勒超声检查，如果正常，可以延长每次检查之间的时间间隔。若脐动脉EDF减少,但无其他异常, 可以每周检查1次至足月；当FGR并发羊水过少、子痫前期、胎儿生长减速、脐血流多普勒指数增加或其他并发症时，即使脐动脉EDF存在，也应在每周1次多普勒监测的基础上加用每周2次的BPP或NST联合改良BPP或BPP进行补充；若出现AEDF/REDF，则应尽快终止妊娠，若此时胎儿远未成熟而不能立即分娩，则应每日行BPP和多普勒超声监测。

     5、FGR的产前处理

     目前，尚无证据表明任何针对母亲的产前治疗会改善生长受限胎儿的生长情况。对于吸烟者，强化戒烟计划可能有一定价值。由于胎盘灌注不足引起的FGR，低剂量阿司匹林可能有作用。有报道指出长期高氧暴露可降低围产期死亡率，但这种差异可能是由于氧疗组的胎龄更大所致。其他疗法如营养补充、扩充血容量、肝素、卧床休息和拟β药物、钙通道阻滞剂或西地那非等均未显示对生长受限胎儿的生长具有改善作用；高血压孕妇的降压治疗不会改善胎儿生长状况。

     但在妊娠24～34周之间、预计分娩前1周给予1个疗程的类固醇促胎肺成熟以减少早产生长受限新生儿的并发症和死亡是推荐的。具体时机取决于FGR的严重程度、多普勒检查结果、病情进展的速率以及是否有共存疾病。

     在积极处理FGR的同时还应告知家属FGR儿可能合并有胎儿畸形且可能出现多种围产期并发症。因此，FGR新生儿需转儿科进一步观察治疗。并且FGR儿高血压、冠心病、糖尿病等远期并发症的发生率升高，出生后需长期在儿科随访观察。

     6、FGR的分娩时机

     ACOG建议“当胎儿宫内死亡风险超过新生儿死亡风险时, 应终止妊娠”。出生孕周和体重是预示FGR新生儿预后的重要因素。孕周≤26周或出生体重低于500 g时生存率不足50%, 孕26～29周, 每延长宫内妊娠1 d可以增加2%生存率。

     对于远未足月的生长受限胎儿(<34孕周)，若脐动脉EDF存在或仅为减少，且其他胎儿监测[BPP，无应激试验(NST)等]结果均正常，妊娠可延迟至37周以后；若AEDF而其他胎儿监测结果正常，则应行期待治疗直至妊娠34周再终止妊娠；若REDF但其他胎儿监测结果正常，则建议在妊娠32周时终止妊娠。对于妊娠不足32周的胎儿，分娩前可给予硫酸镁以保护神经。若AEDF或REDF且合并有静脉频谱或生物物理监测(BPS) 异常时, 也应终止妊娠。分娩的时机取决于FGR的病因及其严重程度(体重<第3百分位数 vs. 体重<第10百分位数)以及是否存在不良结局的其他危险因素。

     对于妊娠≥34周的生长受限胎儿，如果存在导致不良结局的其他危险因素，如母体内和(或)产科疾病、持续3～4周的生长停滞和(或)AEDF或REDF，则应终止妊娠，因在该胎龄范围内，胎儿宫内死亡风险已超过新生儿死亡风险；对于妊娠34～37周的轻度胎儿生长受限，若脐动脉EDF正常且没有其他母体或胎儿危险因素，可延迟分娩直至妊娠38周至39+6周；若脐动脉EDF降低，则应在37～38周终止妊娠。足月的FGR应该终止妊娠，且不应超过40周。因足月时宫内胎儿死亡的风险会显著增加，尤其是严重的FGR胎儿。

     分娩方式取决于胎儿宫内状况及监测结果。若结果良好，可在持续性产时监测的情况下进行自然分娩或引产，但当胎儿出现低BPS评分、胎心变异消失或减速以及静脉导管反向或AEDF或REDF等表现时, 则应剖宫产终止妊娠。产时应进行持续性监护, 且FGR胎儿出生时应有新生儿复苏抢救小组在场。

     7、FGR的近远期预后评估

     7.1 近期预后评估

     FGR儿的围产期死亡率较同期正常围产儿高4～6倍。且FGR儿处于低氧环境中，其临产时胎儿窘迫的发生率为正常的3～4倍，且出生后易发生新生儿窒息、新生儿硬肿症、新生儿缺氧缺血性脑病、低氧血症、胎粪吸入综合征、红细胞增多症、酸中毒、低血糖等。较重的先天性畸形或遗传病常造成死胎、早产，是FGR儿死亡的主要原因。

     7.2 远期预后评估

     FGR儿远期并发症的发生率较正常胎儿显著升高。儿童期的并发症主要为神经、行为和智力发育异常，包括认知能力下降、神经发育障碍、智力低下及体格发育迟缓等。成年期的并发症主要涉及心血管系统、神经系统及内分泌系统，包括高血压、2型糖尿病、脂代谢异常及凝血功能异常等。

     参考文献略

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