《2016 NCCN外阴鳞癌临床实践指南（第一版）》解读
2016/5/20 医学界妇产科频道
近日，美国肿瘤综合协作网(NCCN)首次公布了《2016NCCN外阴鳞癌临床实践指南(第一版)》，现对该指南进行简要解读。
作者：谢玲玲 林荣春 林仲秋(中山大学孙逸仙纪念医院)
冯凤芝(中国医学科学院北京协和医院)
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
1、分期
指南采用了外阴癌的国际妇产科联盟(FIGO)2009分期(见表1)及美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期(见表2)。
(点击看大图)
为了方便读者理解TNM分期，现根据原版TNM分期介绍如下，注意原版TNM分期与指南介绍的TNM分期有细微差别。(1)T指原发肿瘤，从T0～T4。T0：无肿瘤病灶；Tis：原位癌；T1：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm；T1a：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm，间质浸润≤1.0 mm；T1b：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm，间质浸润>1.0 mm；T2：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径>2 cm；T3：任何肿瘤大小，肿瘤扩散至下尿道和(或)阴道或肛门；T4：肿瘤扩散到上尿道、膀胱黏膜、直肠黏膜或固定于耻骨。(2)N指淋巴结状态。N0：无淋巴结转移；N1：单侧淋巴结转移；N2：双侧淋巴结转移。(3)M指远处转移。M0：无远处转移；M1：有远处转移。
2、初始治疗
对于外阴鳞癌患者，术前需进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括血常规、病灶活检、病理诊断、肝肾功能检查，麻醉下的膀胱镜检查及直肠镜检查。影像学检查[(CT、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)、磁共振(MRI)]可用于判断肿瘤浸润范围或制定治疗方案。另外，建议患者戒烟及提供必要的咨询干预。
对于外阴鳞癌，治疗前可根据临床分期大致分为以下3种情况：(1)早期肿瘤，即T1期和小病灶的T2期(指肿瘤≤4 cm，无尿道、阴道或肛门的侵犯)。(2)局部晚期肿瘤，即大病灶的T2期(指肿瘤>4 cm)和T3期(指肿瘤侵犯尿道、阴道或肛门)。(3)肿瘤转移超出盆腔，即任何期别的T，任何期别的N和超出盆腔的M1期病变。
早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤手术结合放疗，转移病例姑息、对症及支持治疗。
2.1 早期肿瘤(T1期和小病灶的T2期) 先行病灶活检，若病变浸润深度≤1mm，行局部扩大切除术(wide local excision)，如术后病理证实病灶浸润深度≤1 mm，术后随访即可。病灶浸润深度>1 mm，根据病灶位置决定术式：(1)单侧病变(病灶距外阴中线≥2 cm)，行局部广泛切除术(local radical excision)或改良广泛外阴切除术(modified radical vulvectomy)+单侧腹股沟淋巴结评估(前哨淋巴结活检术或单侧腹股沟/股淋巴结切除术)。(2)中线部位病变(前部或后部)，行局部广泛切除术或改良广泛外阴切除术+双侧腹股沟/股淋巴结评估(前哨淋巴结活检术或双侧腹股沟/股淋巴结切除术)，术后均根据原发灶及淋巴结的病理结果决定辅助治疗。
2.2 早期肿瘤手术后的辅助治疗 早期外阴癌的术后处理需同时根据原发灶及淋巴结的状态而定。
对于原发灶而言，初始治疗后的高危因素包括手术切缘阳性、淋巴脉管间隙浸润、切缘邻近肿瘤(切缘到肿瘤距离<8 mm)、肿瘤大小、浸润深度、浸润方式(放射性或弥漫性)，其中手术切缘阳性是外阴鳞癌术后复发的重要预测因素。若手术切缘阴性，术后可随访或根据有无其他高危因素行辅助放疗；若手术切缘阳性，可考虑再次手术切除至切缘阴性，术后随访或根据有无其他高危因素行辅助放疗。切缘阳性无法再次手术切除或再次手术切缘仍为阳性者，需辅助放疗。
对于淋巴结状态而言，可根据淋巴结评估结果指导术后放化疗，分为以下3种情况：(1)淋巴结阴性(前哨淋巴结或腹股沟/股淋巴结)，术后可随访观察。(2)前哨淋巴结阳性，可考虑同期放化疗(放疗为1级证据)，或行系统性腹股沟/股淋巴结切除术，术后同期放化疗(尤其适合≥2个前哨淋巴结阳性或单个淋巴结>2 mm的前哨淋巴结转移患者)(放疗为1级证据)。(3)腹股沟/股淋巴结切除术后发现淋巴结阳性，建议同期放化疗(放疗为1级证据)。
2.3 局部晚期肿瘤(大病灶的T2期和T3期) 腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先做影像学检查：(1)如临床或影像学检查均未发现可疑淋巴结，先行腹股沟/股淋巴结切除术。若术后病理组织学检查结果为淋巴结转移阳性，行外阴原发灶/腹股沟区/盆腔同期放化疗。若淋巴结转移阴性，则行外阴原发灶(±选择性覆盖腹股沟淋巴结区)的同期放化疗。(2)如临床或影像学检查发现可疑淋巴结(包括局限于盆腔的M1期淋巴结转移)，则不做腹股沟/股淋巴结切除术，可考虑对增大的淋巴结进行细针穿刺活检，确认转移后行原发灶/腹股沟区/盆腔同期放化疗。
2.4 肿瘤转移超出盆腔(任何期别的T，任何期别的N和超出盆腔的M1期病变) 可考虑局部控制或姑息性放疗和(或)化疗，或者采用最佳的支持治疗。
3、不全手术后治疗效果评估
原发灶及淋巴结区无残余病灶时，可考虑行瘤床的组织活检以便病理学上确认完全缓解。病理结果阴性者定期随访复查；病理结果阳性者再行手术切除，切除术后能达到切缘阴性者随访复查，切缘仍阳性者可考虑辅加个体化放疗和(或)化疗或最佳支持治疗。
临床上发现原发灶和(或)淋巴结区有残余病灶，可手术者则再次手术切除。术后切缘阴性者随访复查，切缘阳性或无法再次手术者，可考虑辅加个体化放疗和(或)化疗或最佳支持治疗。
4、关于手术切缘
研究表明，外阴癌有较高的局部复发率。手术切缘状态为复发的重要预测因素。初次手术必须达到足够的手术切缘(1～2 cm)。对于初次手术切缘阳性或切缘邻近病灶(距肿瘤<8 mm)者，再次手术需保证更足够的安全切缘，不接受再次手术者也可直接行局部辅助放疗。若病灶累及尿道、肛门或阴道，切除过多组织可能会导致较多的并发症及影响患者生活质量时，即使手术切缘阳性或切缘邻近病灶，也不一定选择再次手术。决定是否再次手术也需结合淋巴结状态，若手术切缘阳性或切缘邻近病灶但患者合并腹股沟淋巴结转移，该患者也有明确指征需要补充同期放化疗，就不需再次手术。
5、手术分期原则
外阴鳞癌手术分期包括完整切除外阴原发灶(手术切缘距病灶至少1 cm)，单侧/双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。腹股沟/股淋巴结切除术的范围是上达腹股沟韧带，内近股三角，深达筛筋膜。淋巴结状态是决定患者生存期的最重要因素。
既往采用连续整块切除外阴肿瘤及双侧腹股沟/股淋巴结(术中切除腹股沟浅淋巴结及股深淋巴结)，该术式并发症发生率较高。现行标准术式为外阴肿瘤及淋巴结分别采用不同的切口，即三切口术式。外阴原发肿瘤切除术式的选择根据原发灶的大小及浸润范围而定，包括局部广泛切除术和改良广泛外阴切除术。局部广泛切除和广泛外阴切除术只是切除面积的不同，切除深度类似，深部均需达泌尿生殖膈。目前，并无比较以上术式手术效果的前瞻性临床研究，已有的回顾性研究数据表明两种术式的复发率无异。
当外阴原发肿瘤<2 cm，距离外阴中线≥2 cm且临床检查腹股沟/股淋巴结阴性时，可行单侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。若外阴原发肿瘤距离外阴中线<2 cm或跨越中线部位，推荐行双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。ⅠA期患者因淋巴结转移率<1%，不推荐行淋巴结切除术。ⅠB～Ⅱ期患者淋巴结转移率>8%，推荐行腹股沟/股淋巴结切除术。单侧淋巴结切除术后病理阴性，对侧淋巴结转移率<3%。单侧淋巴结切除术后病理阳性者，可行对侧淋巴结切除或对侧腹股沟区放疗。单侧淋巴结切除术中发现任何增大或可疑转移的淋巴结，需行快速冰冻病理检查以确定淋巴结切除术的范围及单或双侧切除。新辅助放疗+以铂类为基础的同步增敏化疗可使局部晚期患者获益。若同步放化疗后病灶未达完全缓解，可对适合手术者行残余病灶切除。对于无法切除的大块的腹股沟/股淋巴结病灶或外阴癌原发灶T3期的治疗方法尚未明确，可考虑以下治疗方案：(1)对大块淋巴结病灶行减瘤术，术后对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。(2)仅对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。
6、腹股沟股区前哨淋巴结显像的应用原则
单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术其术后并发症发生率均较高，20%～40%的患者存在伤口并发症，30%～70%的患者有淋巴水肿。越来越多的证据表明，对部分外阴鳞癌患者而言，腹股沟股区前哨淋巴结活检术可代替系统性淋巴结切除术。前哨淋巴结活检术可在不遗漏淋巴结转移灶的同时降低术后并发症发生率。前瞻性研究已在外阴鳞癌患者中证实了前哨淋巴结活检术的可行性、安全性、准确性及腹股沟区低复发率。
前哨淋巴结活检术适用于临床及影像学检查均未发现腹股沟区淋巴结转移，直径<4 cm的单发外阴病灶且既往无外阴手术史的患者。如考虑行前哨淋巴结活检，最好由有大量前哨淋巴结显像操作经验的术者进行，因为，他们通常有更高的前哨淋巴结检出率。同时，使用放射性胶体及染料可提高前哨淋巴结检出敏感性。最常用于外阴肿瘤注射的放射性胶体是锝-99m，通常在外阴切除术及淋巴结切除术前2～4 h注射。术前的淋巴显像有助于前哨淋巴结的定位。最常用的染料是1%的异硫蓝。术前15～30 min于手术室在肿瘤周围的2、5、7及10点方向皮内注入3～4 ml的染料。指南推荐在外阴癌切除术前行前哨淋巴结显像，以免影响外阴原发灶与腹股沟淋巴结间的淋巴交通网络。另外，异硫蓝染料仅在外阴原发灶相关的第一组淋巴结中短暂显示(如30～60 min)。为了明确腹股沟淋巴结切除的位置及范围，推荐切除术前应用伽马探针在腹股沟/股淋巴结区探测注入的放射性胶体。若病灶同侧的前哨淋巴结阴性，则行系统性腹股沟/股淋巴结切除术。前哨淋巴结阳性的处理方法正在临床评估中，可能包括腹股沟/股淋巴结系统切除术和(或)转移腹股沟区的辅助放疗。若病灶同侧的前哨淋巴结阳性，需切除对侧腹股沟淋巴结和(或)辅助放疗。
7、放疗原则
肿瘤靶向放疗是指针对已知或可疑肿瘤侵犯部位的放疗。一般而言，肿瘤靶向外照射放疗(EBRT)的照射区域是外阴和(或)腹股沟/股淋巴结、髂外及髂内淋巴结区。后装放疗有时可用于治疗原发病灶。需结合临床检查及影像学结果以确保足够的肿瘤覆盖区域及合适的淋巴结靶区。放疗是每周5次，每天1次进行。尽量避免治疗中断。合适的放射剂量至关重要，只要确保足够的放射剂量及完全覆盖肿瘤侵犯区域，可采用3D适型或适型调强放射治疗(IMRT)。剂量范围从辅助放疗的50.4Gy/1.8Gy到根治性放疗的59.4～64.8Gy/1.8Gy不等。在部分病例，大块淋巴结转移病灶可增加放疗剂量至70Gy。对于大块肿瘤患者，靶区设计需保证覆盖肿瘤周边组织。在少部分患者中，只需治疗表浅外阴病灶，可使用浅层电子束照射。
8、化疗
同期放化疗中化疗药物推荐顺铂单药、5-FU+顺铂及5-FU+丝裂霉素C。晚期、复发及转移灶的化疗方案可选用顺铂单药、顺铂/长春瑞滨及顺铂/紫杉醇。
9、随访
治疗后前2年每3～6个月随访1次，第3～5年每6～12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行宫颈/阴道细胞学筛查以早期发现下生殖道上皮内病变。若症状或临床检查怀疑复发，需行影像学检查(X线胸片、CT、PET、PET/CT、MRI)及实验室检查(血常规、血尿素氮、肌酐)。需进行关于可能的复发症状、外阴营养不良表现、定期自检、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教。
10、复发的治疗
临床怀疑复发，需行影像学检查了解转移灶情况，建议病理活检以确诊远处转移。复发分局部复发和远处转移，治疗可分为以下两种情况：(1)局限于外阴的临床复发。(2)淋巴结复发或远处转移。
10.1 局限于外阴的临床复发(淋巴结阴性，既往无放疗史) 推荐根治性切除病灶(大块的中央型复发患者可考虑盆腔廓清术)+单侧/双侧腹股沟/股淋巴结切除术(既往未切除淋巴结者)，若术后切缘、淋巴结病理和临床病灶均阴性，可随访观察；若切缘阳性，淋巴结病理及临床病灶均阴性，可再次手术切除，或放疗±同期化疗(支持同期化疗的证据等级为2B级)；若切缘阴性，淋巴结阳性，术后行放疗±同期化疗；若切缘及淋巴结均阳性，术后行放疗±同期化疗±再次手术切除。
10.2 淋巴结复发或远处转移 (1)淋巴结复发：若既往未接受放疗，适宜手术者可行阳性淋巴结切除±腹股沟/股淋巴结系统切除术，术后辅助放疗±同期化疗，如阳性淋巴结较固定或复发灶较大不宜手术者，则行同期放化疗；若既往有放疗史，推荐全身化疗或姑息性/最佳支持治疗或参与临床研究。(2)多发盆腔淋巴结转移或远处转移或既往曾接受盆腔放疗：推荐全身化疗或姑息性/最佳支持治疗或参与临床研究。(3)孤立盆腔淋巴结转移且既往无放疗史：可手术切除病灶，术后辅助放疗±同期化疗。
11、需要说明的几个问题
近年来，NCCN制定了全身各系统肿瘤的诊治指南。在女性生殖系统中，原来NCCN仅有的宫颈癌、卵巢癌和子宫肿瘤指南已为人们所熟知，这3个指南经过多次更新，已比较完善，对相关肿瘤的临床诊治起到了很大的指导作用。外阴癌是NCCN指南首次公布，相对来讲还比较粗糙。比如，该指南只针对鳞癌，不包括腺癌、外阴黑色素瘤等；指南只有诊治流程，未有讨论部分，不利于读者进一步理解指南的内容和指南推荐的来龙去脉。FIGO则从2000年就开始制定了包括外阴癌在内的各种妇科恶性肿瘤诊治指南，经过多次修订，至2015年底已公布了第5版，内容全面，比较完善。
外阴癌病例较少，分散治疗难以积累诊疗经验，晚期及复发外阴癌的治疗需要多学科参与，如妇科、放疗、化疗、泌尿、肛肠、整形等学科协同配合，将病例集中到有条件的综合性大医院诊治更为妥当。
对于病灶直径小于2 cm的外阴癌，是否切除腹股沟/股淋巴结取决于肿瘤的浸润深度，故在术前活检时，不能仅做表浅活检。建议选择离开病灶边缘1～2 cm、包含部分皮下脂肪组织的整块切除活检(微小病灶可避免二次手术)或用Keyes活检(见图1)。
近年来，越来越重视外阴的美观和邻近器官功能的保留及尽量减少术后对性功能的影响，外阴癌总的手术治疗趋势是在保证治疗效果的前提下，尽可能缩小手术范围。单切口术式(图2～3)因手术并发症多、伤口裂开率高现已基本不用。三切口技术已被越来越多的医生所接受(见图4)。
腹股沟/股淋巴结切除术的手术切口和切除范围目前已比较规范和明确，可采用腹股沟区的直切口和横切口，采用平行于腹股沟韧带下1～2 cm的横线性切口更有利于术后伤口的愈合(见图4c)。
可能是由于语言或对手术解剖的理解不同，或者对外阴癌保守手术方式缺乏共识，导致了切除外阴病灶的术式命名相当混乱。在不同的著作和文献(包括NCCN指南)中，出现了wide local excision(局部扩大切除术)，local radical excision(局部广泛切除术)，radical wideexcision(扩大广泛切除术)，modified vulvectomy(改良外阴切除术)，modified radical vulvectomy(改良外阴广泛切除术)，radicalhemivulvectomy(半外阴广泛切除术)，radical vulvectomy(广泛外阴切除术)，ultraradical surgery(超广泛手术)等众多名称，但每个名称并没有明确的定义和切除范围，常使读者无所适从。
实际上，不管什么术式，外阴切除深度是一致的，即不论采用什么术式，外阴的切除深度均需达泌尿生殖膈水平。不同术式的区别只在于外阴切除宽度的不同。尽管术式众多，但local radical excision(局部广泛切除术，图5)和radical vulvectomy(广泛外阴切除术，图4c)是具有代表性的两个术式。前者适用于早期的局灶性病变，保证手术切缘达1～2 cm，可能需要或不需要同时行腹股沟/股淋巴结切除术；后者适用于局部晚期病变，除了广泛外阴切除外，还包括了腹股沟/股淋巴结切除术。临床上，用什么术式名称并不重要，重要的是保证足够的手术切缘。手术切缘的宽窄是影响外阴局部复发的最重要因素，切缘<8 mm者复发率明显升高。为达到镜下切缘超过8 mm的要求，推荐大体的手术切缘距肿瘤边缘达2 cm才比较保险。为了尽量减少手术对外阴外观的影响，在保证2 cm以上切缘的前提下，一侧病灶不需切除对侧外阴，下部病灶可以保留阴蒂，上部病灶可以保留会阴后联合。因此，可以说local radical excision(局部广泛切除)是目前外阴癌切除外阴病灶的最基本术式，该术式在预防局部复发方面与广泛外阴切除术相当。
中线部位病灶的标准，NCCN指南和FIGO指南的标准不一样，NCCN的标准是肿瘤离中线部位≥2 cm才不认为是中线肿瘤，而FIGO的标准是1 cm。位于中线部位的肿瘤如果有切除淋巴结的指征，必须切除双侧腹股沟/股淋巴结。对于这两个不同标准，我们建议早期肿瘤本身淋巴转移机会少，可采用FIGO标准，局部晚期肿瘤则采用NCCN标准。
本版NCCN指南最值得商榷的推荐是对局部晚期肿瘤外阴原发灶的处理。NCCN指南推荐先切除腹股沟/股淋巴结，如淋巴结阴性，对外阴原发灶行同期放化疗；如淋巴结阳性，则同时对腹股沟区淋巴结和外阴病灶进行同期放化疗，没有将切除外阴原发灶作为初治治疗手段。在FIGO指南中，对腹股沟淋巴结的处理推荐和NCCN一样，但对外阴原发病灶却主要推荐手术切除，只是对不适宜手术治疗的患者，才推荐同期放化疗治疗原发肿瘤及腹股沟和盆腔淋巴结。FIGO提出：如果手术切除原发肿瘤可以达到切缘阴性、且不会损伤括约肌造成大小便失禁，手术是理想的治疗方案。如果手术需要做人工肛或尿流改道，则最好先行放疗后再手术以缩小手术范围，行肿瘤瘤床切除或可见残余病灶切除。当然，FIGO也提到同期放化疗已被广泛应用于手术切除可能会损伤会阴中心结构(肛门，尿道)的大块病灶患者，且已有放化疗后无需手术达到完全缓解的报道，同时依据治疗前确定的腹股沟淋巴结状态来决定腹股沟和盆腔淋巴结是否需要一起放疗。对于这个问题，我们比较赞同FIGO的观点。对于外阴巨块原发灶，要达到放疗的治疗量常会导致周围皮肤的不可逆损伤甚至坏死，能手术切除者尽量手术，术后再配合放疗及化疗。
类似于乳腺癌，外阴癌的前哨淋巴结活检技术比较成熟和完善。全面系统的腹股沟/股淋巴结切除加术后放疗往往引起严重的下肢和外阴淋巴水肿，而且多数不可逆，应用前哨淋巴结活检技术可减轻这些并发症，值得推广应用。
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