乳腺癌患者保留生育能力,治疗决策如何定?
2016/5/25 医学界妇产科频道

    

     作者:JADE SNOW

     来源:医学界肿瘤频道

     随着社会的发展,越来越多的女性推迟首次妊娠年龄,而目前全球大约有7%的乳腺癌发生在 ≤ 40岁的女性身上,因而乳腺癌后妊娠和生育能力保留的问题越来越频繁的被提及。

     小于40岁的乳腺癌患者诊疗后生育率不足10%,其低下的原因如下:

     ① 妊娠对乳腺癌患者生存影响的不确定性:妊娠会大幅度升高体内雌激素水平,可能会刺激雌激素敏感型癌细胞增殖,加之分化差、分期晚的青年乳腺癌患者的高复发率和高死亡率,成为不鼓励乳腺癌后妊娠的首要原因。

     但值得注意的是,有一项回顾性分析发现乳腺癌后妊娠组5年生存率为75%,而对照组仅50%。最新的一项Meta分析(妊娠1244例,对照18145例)提示,乳腺癌后妊娠可以减少41%的死亡风险。

     ② 诱导卵巢功能衰竭的辅助化疗的广泛应用;

     ③ 当前育龄期患者生育能力保留规范化指南的缺乏。

    

     图1:随着时间的进展,乳腺癌治疗后有妊娠要求的人数比例逐年上升

     笔者结合国内外文献报道,简要介绍目前乳腺癌患者保留生育能力的相关治疗策略:

     一、化疗方案如何选?

     闭经是卵巢功能衰竭最常见的临床症状。如果化疗仅造成成熟卵泡受损,则出现可逆性闭经;如果原始卵泡全部受损,则出现永久性闭经,进而卵巢早衰,无法妊娠。

     化疗药物中烷化剂(如环磷酰胺)为细胞周期非特异性药物,可损伤成熟及原始卵泡,故卵巢毒性最明确,对有妊娠要求的患者需避免使用或少量使用烷化剂。

     有临床实验证明:“紫杉醇+卡铂”方案疗效等同于“蒽环类+环磷酰胺+紫杉醇”,另有临床实验证明:“3个疗程FEC(环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)后序贯3个疗程多西他赛”疗效等同于6个疗程FEC方案,且因其减小环磷酰胺的用量,显著降低了对卵巢组织的损伤。

     而对于HER-2阳性患者,接受曲妥珠单抗治疗前需先行辅助化疗,从现有的数据看,联合分子靶向治疗未增加闭经率。

     但是月经状态不能完全代表卵巢功能。即便化疗后月经恢复,但因卵泡数量和质量降低,也不意味着今后一定能成功生育。

     二、内分泌治疗如何选?

     内分泌治疗药物中他莫昔芬致畸作用明确,禁用于有妊娠意向的乳腺癌患者。

     促性腺激素释放激素类似物(GnRH)可造成卵巢处于抑制状态,可能保护卵巢免于化疗药物的毒害。包括戈舍瑞林或曲普瑞林。

     6项随机对照试验的Meta分析(共340例患者)提示,联合GnRH激动剂组的患者化疗后月经自发恢复率和排卵率,较对照组显著提升。但是在其中3项试验中,月经的高恢复率并没有转化为自然妊娠的高成功率。

     另外几项前瞻性随机对照试验结果未显示戈舍瑞林或曲普瑞林应用在辅助或新辅助化疗中具有卵巢功能保护作用,化疗联合GnRH激动剂组的月经恢复率和对照组差异无统计学意义。

     目前还没有充分的证据支持GnRH激动剂在生育能力保留方面具备有效性和安全性,所以不能常规在化疗开始前即联合GnRH激动剂,除非出于入组临床实验的目的。

     三、辅助生殖技术

     辅助生殖技术(ART) :目前可供育龄期乳腺癌患者选择的方法包括胚胎低温保存、卵母细胞低温保存以及卵巢组织低温保存。

    

     图2:国外相关指南中提及的辅助生殖技术

     1、胚胎冷藏:是一项已非常成熟的治疗不育症的技术。其流程为促排卵、经阴道卵母细胞抽取和体外受精。一项回顾性研究结果显示,胚胎低温保存时间的长短对妊娠率、流产率和活产率均无影响,妊娠成功率较高。但为等待卵泡发育成熟后排卵,化疗至少要推迟2-4周才能开始,故对于肿瘤原发灶还在体内、计划实施新辅助化疗的患者,肿瘤科医生还存在疑虑。

     2.卵细胞冷藏 :如果患者还未结婚,而且因伦理或宗教信仰拒绝采用精子库提供的精子,则可选择卵母细胞低温保存技术。

     目前本技术也已成熟化,解冻后经体外受精,活产率同胚胎低温保存技术无明显差异。遗憾的是,成熟卵母细胞低温保存技术也要经历促排卵过程,于生发泡阶段的未成熟卵母细胞低温保存技术更适合于乳腺癌患者,因其具备无需促排卵、无需延迟化疗、无需担忧高雌激素水平对肿瘤细胞的增殖刺激的优势。但由于冻伤更易影响到未成熟卵母细胞解冻后的成熟和受精过程,至今还未有成功活产的报道,目前正在研究如何攻克技术障碍。

     3.卵巢组织低温保存:经腹腔镜切取富含原始卵泡的的卵巢皮质或者整个卵巢,经低温保存,解冻后再原位或异位(前臂、腹壁、乳房等)移植回体内,目前全球仅有十余个通过该技术的活产记录,仅需要4天左右的准备时间,对治疗无影响,但是低温保存的卵巢组织中一旦含有乳腺癌微转移灶,移植后则增加了复发风险。总之,卵巢组织低温保存技术目前还处于试验阶段,其有效性和安全性尚需增加样本量后进一步证实。

     四、小结

     最佳的个体化生育能力保留策略的选择应建立在多项因素的综合分析之上,包括患者年龄、化疗药物选择、剂量和时程、开始化疗的时间范围、是否需要内分泌治疗、乳腺专科的意见、生殖专科的实力、患者家庭背景和对妊娠的期望值等。

     尽管ART对乳腺癌后产妇及其下一代的长远安全性还缺乏数据支持,一些技术还处于试验阶段,并且花费高昂,但不久的将来,ART势必在育龄期妇女乳腺癌后生育能力保留领域发挥领军作用,还乳腺癌患者做母亲的权利。

     (本文为“医学界肿瘤频道”原创文章,转载需授权并注明作者和来源。)

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     5.王思源,王殊.育龄期妇女乳腺癌后妊娠和生育能力保留的研究进展.中国医药,2013(8):1036-1038.

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