宫颈癌筛查在中国

宫颈癌筛查在中国
2016/5/27 医学界妇产科频道

     宫颈癌的筛查标志着癌症是可以预知、预防。

     作者：陈春林

     来源：《中国实用妇科与产科杂志》

     这个题目似乎有点匪夷所思，因为大家知道关于宫颈癌的筛查到目前为止已有定论，在这里仅谈一点自己的看法。

     宫颈癌的筛查是癌症中筛查的一个典范，是一个里程碑，标志着癌症是可以预知、预防，并可以通过筛查的手段发现和控制，当然这个过程是周折复杂的。从1941年使用巴氏涂片筛查宫颈癌开始，开创了癌症筛查的先河。巴氏涂片的原理是通过观察经染色的细胞涂片中发现癌细胞或异常的细胞进而提示癌症的存在，因此，细胞涂片的质量非常重要，但遗憾的是由于涂片是人工操作，在巴氏染色的图像中会出现大量的细胞重叠现象，影响了医师的阅片诊断，假阴性率高达45%~50%，是其缺点。即使如此，也有效地提高了宫颈癌的早诊率。到20世纪80年代，随着计算机技术在医学中的广泛应用，新柏氏液基细胞学技术(TCT)有效地解决了细胞重叠的问题，使图片中的细胞呈单层有利于细胞学家的观察，同时联合描述性诊断(TBS)，为宫颈癌的筛查推进了一大步。而使宫颈癌筛查出现革命性的转折是发现人乳头瘤病毒(HPV)是导致宫颈癌的元凶，是其病因。宫颈细胞被HPV感染而出现细胞学的改变，进而出现组织学上的变化，这是一个连续的过程。目前已经明确，高危型HPV感染导致宫颈上皮内瘤变(CIN)的出现最终导致宫颈浸润癌的发生。当然，在这个过程中有几点需要强调：一是机体对HPV有自动清除的能力，因此，高危型HPV感染持续状态的概率不高，只有处于持续的高危型HPV感染才会导致CIN的出现；二是CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ出现后发展为宫颈浸润癌的比例不同，分别为1%，5%和>12%；三是无论是HPV持续感染状态导致CIN，还是CIN发展为宫颈浸润癌均需要一定的时间，而且以年计算。

     围绕着HPV检测、TCT细胞学筛查、阴道镜活检这三大手段在宫颈癌筛查中的价值和意义，世界范围内的科学家进行了广泛的研究和验证，提出多种组合方案，最终形成共识，即：对适龄妇女首先行HPV筛查，根据HPV筛查的结果选择TCT和(或)阴道镜下活检(前文已有详细的描述)。

     本文不讨论共识的问题，因为这已经花费了大量的经费，经过无数次科学研究证实。本文要讨论的是这个筛查方案在中国以及像中国这样的发展中国家和欠发达国家的实用性和可推广性。我们知道，HPV感染是导致宫颈癌的病因，这是一个伟大的发现，随着HPV疫苗的出现，为人类最终消灭宫颈癌提供了坚实的病因学基础。但是我们也同时知道，HPV是广泛存在于自然界的一类病毒，如流感病毒一样普遍，在人群中的感染率非常高，据报道女性一生中被感染的概率高达70%。虽然感染HPV病毒是宫颈癌发生的必备条件，但是不等于获得HPV感染就一定发生宫颈癌，人体有一套复杂的清除机制，85%~90%的被感染者会自动清除病毒。而且，即使感染HPV病毒导致最终发生宫颈癌也需要几个条件：(1)高危型HPV长时间的持续感染。(2)HPV崁合到人体的DNA中使细胞发生变化。(3)这个变化可能经历了CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ 3个阶段，部分最终发展到宫颈浸润癌，这个过程需要10~20年的阶段，未经治疗的CINⅢ，30年后进展为浸润性宫颈癌的概率为30.1%。目前的国际筛查指南非常合理：(1)首先查HPV感染的情况，如果感染，要确定是HPV16、18型感染还是其他类型的HPV感染。(2)如果HPV感染阴性，3年后复查。(3)如果是HPV16、18型感染建议行阴道镜下活检确定有无CIN病变或宫颈浸润癌的发生，这是从组织学层面确定疾病的状态。(4)如果是非HPV16、18型感染，建议做TCT筛查，TCT阳性者行阴道镜下活检；阴性者观察，这是从细胞学层面确定疾病的状态。这是一个非常好的筛查流程，也是一个非常合理的分层筛查管理方法。问题是：这将在每个病人身上耗费一定的或对于发展中国家以及欠发达国家而言是较大的一笔费用。那么我们有没有更好地筛查方案适合于中国等发展中国家或欠发达国家，既达到预防的目的，又能够减少一定的费用，这是我们医学工作者应该为病患、为政府考虑的事情。宫颈癌的发病过程我们已经非常清楚：高危型HPV感染→宫颈细胞内的变化→CIN→宫颈浸润癌。目前的筛查方法囊括了宫颈癌发生发病的全过程，所以说是一个非常完美的筛查流程，适合于发展中国家经济条件比较好的人群。而对于低收入人群，费用相对较高。如果我们退一步，不要求那么完美，从CIN这个角度去筛查，是不是会减少一部分费用，更加适合中国这样的发展中国家或其他欠发达国家中的低收入人群。因为，HPV感染后85%~90%会被人体自动清除，即使是高危型HPV感染最终导致宫颈癌的概率仍不到10%。这是我们退而求其次的理论依据。那么我们如何能在CIN阶段发现病变是一个关键的问题，有学者做了一个非常有趣的实验，将巴氏涂片、有经验的妇科医生目测宫颈状态与阴道镜下活检进行对比发现，以宫颈活检组织病理学检查为诊断的金标准，巴氏涂片的敏感度较TCT和阴道镜低，特异度低于TCT但高于阴道镜检查，阳性预测值和阴性预测值相差无几，但是巴氏涂片的诊断准确率确明显高于TCT和阴道镜检查，可见巴氏涂片还是有一定的应用价值。可能有人提出，巴氏涂片的准确率依赖于细胞学或病理学医生的水平，在我们国家及欠发达国家同样也缺乏高水平的病理科医生，这也是一个严重的问题。但令人欣慰的是，目前还有一种实时技术可以在活体上观察到宫颈上皮细胞的病变，堪与TCT比美，而且是机械操作、快速诊断，极大地减少了对细胞学医师的依赖性。该技术是把光学和(或)电学生物传感器和软件处理系统相连，后者能对不同组织进行分类，其原理是根据组织的基本特点，如细胞组成、细胞形态和血管结构，区分不用类型的正常或异常宫颈上皮。此外，该技术通过测量组织的反射系数、吸光率、自身荧光辐射、后向散射光的强度和方向以及电学特性，根据这些特点的差异对不同组织进行鉴别。目前，实时技术有TruScreenTM、Sheffield大学的实时装置、CerviscanTM、ColpoprobeTM、多相超光谱系统(MHI系统)、三相光谱系统(TMS系统)、FORTH技术/Crete技术等。以TruscreenTM为例，研究显示，单独使用TruScreenTM筛查宫颈癌的敏感度与特异度都较高，与是否联合使用TCT检查无明显差异，而且TruScreenTM对阳性病例的诊断率和病理符合率较单纯使用TCT高。也有研究认为，在TruScreenTM可以获得即时的宫颈癌筛查结果，并避免出现巴氏涂片这类需要由病理科医生主观判断的结果，而且TruScreen?和HPV的联合检查也并未使有效性显著上升，因此，认为TruScreen?适合在经济不发达的国家和地区用作宫颈癌初筛。

     这视乎又回到了在宫颈癌筛查早期的争论，到底HPV检测和TCT检查谁为先、谁为主的问题上。但这个问题的提出，不是一个简单的回归，是一个在更高层面上的思考。即：如何将宫颈癌的筛查有效地应用于不同发达水平的国家、应用于不同经济收入层次的人群，不求完美、但求有效。因此我个人认为，在我国对于宫颈癌的筛查应该按照以下层面进行：(1)在发达地区或高收入人群，严格按照国际上宫颈癌筛查方案严格执行。(2)对于低收入人群，先实施TCT检查或宫颈癌实时筛查技术。(3)而对于极低收入人群，传统的巴氏涂片仍有价值。正如郎景和院士所讲：在宫颈癌的治疗上，即要遵守国际规范，也要充分考虑中国的实际情况，制定分层次管理的原则。

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