FIGO妇癌：外阴癌
2016/6/15 医学界妇产科频道
外阴癌好发于绝经后女性，发病率随着年龄的增长而升高。
作者：张丽丽 张师前
来源：“张师前”微信号(Gynecol-Oncol)
1、简介
外阴癌是一种罕见的肿瘤，占妇科恶性肿瘤的大约4%。由于病例数较少，有关治疗方法的随机临床试验不多，大多数的研究都是基于回顾性临床病理分析。
外阴癌好发于绝经后女性，发病率随着年龄的增长而升高。虽然发生于体表，应易于早期发现，但多数患者确诊时已为晚期。
大多数鳞状细胞癌发生于大阴唇，但也可发生于小阴唇、阴蒂和会阴。
外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelialneoplasia，VIN)作为一种癌前病变，好发于年轻女性，可能与宫颈和阴道的类似病变相关。2004年，国际外阴疾病研究学会(International Society for the Study of Vulvovaginal Disease，ISSVD)介绍了外阴鳞状上皮内瘤变的新分类。不再使用VIN1的定义，原先的VIN2及VIN3则统一简称为VIN。现在VIN有两种类型：(1)寻常型VIN(疣状，基底细胞样和混合型)，其中多数病例与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。(2)分化型VIN，主要见于年长女性，常与硬化性苔藓和(或)鳞状上皮过度增生相关。随着人群中HPV疫苗的使用日益增多，绝经前女性中寻常型VIN与外阴浸润癌的发生率同时显著下降。
外阴癌以往主要采用手术治疗，但是在过去30年内，放射治疗和化疗已逐渐融入其治疗体系。因此，外阴癌的治疗是多学科参与的个体化治疗，患者应转诊至拥有相关诊疗经验的妇科癌症中心，那里有相关的诊疗专家。B级证据
2、筛查
外阴癌尚无筛查程序。有宫颈癌或阴道癌病史的患者定期随访时需常规检视外阴，必要时采用阴道镜检查。有硬化性苔癣或者有VIN病史的患者也应定期监测，并指导患者利用镜子进行常规自检。
3、鳞状细胞癌
3.1 临床表现
外阴癌患者可以无症状，但大多数患者会出现外阴肿块或溃疡，伴或不伴疼痛。患者通常有长期瘙痒病史，可以与外阴营养不良相关。偶见阴道流血或阴道排液，晚期患者可因腹股沟淋巴结转移而出现腹股沟区肿块。
3.2 诊断
若病变可疑局限于上皮内，首次评估需对病灶进行多点活检以排除浸润癌。3mm或4mm深度的Keyes活检器是理想的工具。多发病灶需从各病灶多处取材。
若病变可疑浸润癌，通常需要在门诊局麻下进行楔形活检或Keyes活检以明确诊断。活检应该包括部分皮下间质组织。
对于小肿瘤，活检时最好不切除整个病灶，否则难以在制定治疗方案时明确切除范围。
若初次活检病变直径≤2cm，间质浸润深度≤1mm，必须局部广泛切除病灶进行连续切片检查确定浸润深度。如果浸润深度不超过1mm，则不需后续治疗。
3.3 检查
(1)宫颈细胞学检查。
(2)由于鳞状上皮病变通常累及其他部位，故需用阴道镜检查宫颈和阴道。
(3)对于病灶较大的肿瘤，盆腔和腹股沟区CT或MRI扫描有助于检测相应部位的增大淋巴结以及是否有骨质的侵蚀，或发现转移灶。
(4)术前常规行全血细胞计数、生化全项检查及胸部X线检查。
3.4 临床实践指南
临床表现应记录在分期图中。
3.5 治疗
3.5.1 外阴上皮内瘤变的治疗
外阴上皮内瘤变的治疗方法多种多样。外阴病变一旦确诊，应行外阴上皮局部表浅切除术，切除边缘超过肿物外缘0.5-1.0cm即可。累及小阴唇的病变也可行局部切除术，但采用激光汽化者疗效更佳。激光治疗也适用于阴蒂和肛周病变。激光治疗常损害毛囊，使外阴阴毛脱落，不再生长。大面积病变可施行表浅外阴切除术和薄层皮片植皮术。C级证据
两项随机对照临床试验已显示外用免疫反应调节剂咪喹莫特(imiquimod)效果良好，完全缓解率为35%-81%。在一项研究中，长期随访结果显示有良好的长期疗效，但是病例数目较小。A级证据
3.5.2 外阴浸润癌
外阴癌的治疗没有标准的术式，必须个体化治疗。在保证疗效的前提下，尽量采用最保守的手术方式。在考虑手术治疗方案时，必须同时考虑以下两个部位的处理方式：
(1)原发病灶。
(2)腹股沟淋巴结。
对于局部晚期的病例，应对每个部位的治疗方案单独考虑，然后再对病人进行整体处理，选择合适的治疗方案，提高治愈的可能性并减少治疗相关的并发症的发生。
3.5.3 微浸润型外阴癌(IA期)
外阴癌IA期定义为病灶直径≤2cm，且间质浸润深度≤1.0mm的肿瘤。深度测量方法是肿瘤临近最表浅真皮乳头的表皮-间质连接处至浸润最深点。这种程度的病变应行局部广泛切除术，通常不需切除腹股沟淋巴结。C级证据
3.5.4 早期外阴癌
肿瘤局限于外阴、经临床和(或)超声或影像学检查评估无淋巴结转移时视为早期外阴癌。
3.5.4.1 原发病灶的处理
为减少对患者性心理的影响，通常选择保守性手术，即局部广泛切除术。该术式在预防局部复发方面与广泛外阴切除术疗效相当。
手术切缘应至少超过病变边缘1cm，深度应达泌尿生殖隔下，即位于阔筋膜水平面且覆盖耻骨联合的筋膜层。
如果病变靠近尿道，在预期不引起尿失禁的情况下可切除尿道远端1cm。
如果并发VIN，应切除VIN病变部位的表浅皮肤组织以控制症状，排除表浅浸润、预防病变发展为浸润癌。对于分化型VIN尤其适用。C级证据
3.5.4.2 腹股沟淋巴结的处理
腹股沟区复发的患者死亡率非常高。因此，正确处理腹股沟淋巴结是降低早期外阴癌死亡率的一个最重要的因素。
所有FIGO IB期或II期患者，至少应该行同侧腹股沟淋巴结切除术。C级证据
局限于一侧外阴的小病灶且同侧淋巴结阴性患者发生对侧淋巴结转移的概率<1%，可以仅行单侧腹股沟淋巴结切除术。
超过中线及累及小阴唇前部的肿瘤应行双侧腹股沟淋巴结切除术。单侧肿瘤较大者也可行双侧腹股沟淋巴结切除术，特别是同侧淋巴结阳性者。
随着欧洲关于前哨淋巴结的多中心研究结果的发布，该技术在临床的应用逐渐增多。前哨淋巴结活检技术可在绝大多数局部扩散的病例中检测到淋巴结转移，且与系统淋巴结切除术相比，淋巴水肿的发生率更低。一项纳入403例女性患者的大型前瞻性多中心研究(GROINSS-Ⅴ)对前哨淋巴结进行了研究，入组患者为单发肿瘤、直径<4 cm、间质浸润深度>1 mm，并且临床上无淋巴结转移证据。利用蓝色染料及放射性同位素标记技术识别前哨淋巴结。前哨淋巴结阴性患者不行淋巴结切除术。在中位随访期35个月内，腹股沟区复发率为2.3%。3年总生存率为97%，3年之后复发率也明显下降。其他研究报道了更高的假阴性率。
前哨淋巴结假阴性的患者虽然数量较少，但是确实存在，且一旦出现腹股沟淋巴结复发，患者死亡的风险高。有些患者在权衡利弊之后，尽管有很大的并发症发生率，仍会选择施行系统腹股沟淋巴结切除术。B级证据
3.5.4.3 腹股沟淋巴结切除术
由于单纯切除腹股沟淋巴结术后腹股沟区的复发率较高，故推荐同时切除腹股沟和股淋巴结。A级证据
股淋巴结位于卵圆窝内股静脉内侧，因此切除股淋巴结时不必去除筋膜层。三切口手术方式可安全地切除腹股沟淋巴结，比连续整块切除外阴及腹股沟淋巴结术式更利于切口愈合。C级证据
外阴和腹股沟淋巴结整块切除术或许仍可适用于位于阴蒂和阴蒂周围的病变。为了避免皮肤坏死，应该保留皮下全层浅筋膜组织。
一项小规模随机试验证实，腹股沟淋巴结切除术(包括淋巴结阳性患者的术后放疗)优于单纯腹股沟区放疗。在那项早期的实验中没有提到术前的影像学检查可检测增大的淋巴结并且认为放疗技术不足以覆盖高危的腹股沟淋巴结。回顾性临床分析表明，如果放射范围合适，单纯放疗可控制腹股沟区的微浸润型病变。
3.5.4.4 腹股沟淋巴结阳性患者的处理
对于切除腹股沟淋巴结后大体病理证实淋巴结阳性或镜下多个阳性淋巴结的患者，妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group，GOG)证明术后辅助盆腔和腹股沟区放疗的疗效优于盆腔淋巴结切除术。A级证据。近期德国的一项回顾性多中心研究也表明，腹股沟淋巴结阳性患者术后接受腹股沟区[转移和(或)非转移区]辅助放疗可改善生存率。
几项研究进一步强调了阳性腹股沟淋巴结病理形态学的预后意义，尤其是转移灶的大小以及是否存在包膜外扩散。
有一处小的淋巴结转移的患者似乎并未从术后辅助放疗中获益；几个系列研究显示单独行腹股沟区淋巴结切除手术后的预后很好，但大多数系列研究中病人数目太少，不足以得出确切的结论。荷兰有一项多中心研究纳入75例外阴癌病例，其中患者均有一处大小不同的淋巴结转移灶，结果表明术后辅助放疗仅在有淋巴结包膜外浸润的情况下才能使患者获益。
腹股沟淋巴结转移患者有以下指征应行双侧盆腔和腹股沟区放疗：
● 淋巴结包膜外扩散；
● 有2处或以上的腹股沟淋巴结转移。B级证据
一项进行中的国际前瞻性观察试验(GROINSS-Ⅶ)正在评估仅有1处直径≤2mm的前哨淋巴结阳性患者在未行腹股沟股淋巴结切除术时行腹股沟区放疗的效果。由于该研究结论尚未知，所有进行前哨淋巴结活检术且发现有1处或多处淋巴结转移的患者必须进行系统腹股沟股淋巴结切除及必要时的术后腹股沟区及盆腔放疗。
3.5.4.5 放疗部位和剂量
对于大多数病例，放疗部位应包括腹股沟股淋巴结区、髂外及髂内淋巴结区。如有广泛腹股沟淋巴结受累或可疑的盆腔淋巴结转移，须扩大放疗野上界。
有多种放射治疗方式可根据患者的身体状况和病变范围来选择。放疗计划应通过高质量的CT或MRI三维成像技术进行设计。
常常将光量子和电子射线联合用于治疗区域淋巴结以免股骨头过量照射。治疗应包括全部浅层和深层的腹股沟淋巴结。对于体型偏瘦的患者，需避免高能光子束照射浅层腹股沟淋巴结射线不足的问题。选择电子射线时需注意保证股淋巴结区有足够的照射剂量。近年来，在治疗外阴癌中，逐步应用适型调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)或其他逆向设计计算系统，尽管这些技术有助于减少周边皮肤及软组织的急性放疗副反应，但治疗方案的设计和剂量的计算均较复杂，无法预测的靶区剂量不足的意外发生率较高，最好由具备相当专业能力的医师施行。
应根据原发病变和残余病灶的范围确定放疗剂量。对于腹股沟淋巴结切除后镜下发现的微小转移，总量50Gy以1.8-2.0Gy的分割剂量通常已经足够。
如果有多个淋巴结阳性或有证据显示有包膜外扩散，则可给予高达60 Gy的剂量以减少肿瘤负荷。若有大块残余病灶，放疗照射剂量需要达到60-70Gy以控制局部病变。
同步放化疗在腹股沟和盆腔淋巴结治疗中的作用尚不清楚。
3.5.5 晚期外阴癌
原发病灶范围超出外阴，或有大块腹股沟淋巴结阳性者视为晚期外阴癌。对于这些患者，多学科综合治疗非常重要。
3.5.5.1 腹股沟淋巴结的处理
在确定总体治疗方案前，应先明确腹股沟淋巴结状态。盆腔CT或MRI检查应该作为术前常规检查。这些结果有助于确定盆腔或腹股沟淋巴结的病变范围。盆腔MRI检查也可以就原发灶的有关的解剖情况提供有用的信息，但不是强制性的。
如果CT检查未发现可疑淋巴结，行双侧腹股沟股淋巴结切除术。术后组织学检查淋巴结阳性，应参照早期疾病治疗指南对腹股沟区和盆腔行辅助放疗。如果淋巴结系阴性，无需对腹股沟和盆腔进行放疗。
不适宜手术治疗的患者，可行放化疗治疗原发肿瘤及腹股沟和盆腔淋巴结。
对于淋巴结阳性者，最好避免行系统的淋巴结切除术，因为该手术加术后放疗或可导致严重的淋巴水肿。建议仅切除增大的腹股沟和盆腔淋巴结，术后给予腹股沟和盆腔放疗。C级证据
腹股沟淋巴结出现溃疡或固定但影像学检查未显示肌肉或股血管受侵者，应行淋巴结切除术。无法切除者，可活检确诊后放疗加(或不加)化疗。放疗后病变没有完全缓解，可考虑在放疗结束后行腹股沟淋巴结切除。C级证据
3.5.5.2 原发肿瘤的处理
如果手术切除原发肿瘤可以达到切缘阴性、且不会损伤括约肌造成大小便失禁，手术是首选的治疗方案。但这通常涉及到腹股沟的解剖，不是强制性的。
如果初始手术导致需要做肠道或尿道造口，则最好先行放疗后再手术以缩小手术范围，可以行肿瘤瘤床切除或可见的残余病灶切除。
同期放化疗已被广泛应用于手术切除可能会损伤会阴中心结构(肛门、尿道)的大块病灶患者，且已有放化疗后无需手术达到完全缓解的报道。
依据治疗前确定的腹股沟淋巴结状态来决定腹股沟和盆腔淋巴结的治疗。
已有小型的回顾性研究表明，累及尿道和肛门的晚期外阴癌患者采用顺铂和5-氟尿嘧啶或其他药物进行新辅助化疗有助于保留肛门括约肌和(或)尿道。这一治疗方法需要进一步的临床研究。
3.5.5.3 放疗方案
腹股沟淋巴结阳性并有之前描述的其他放疗指征，应行辅助放疗。范围包括盆腔、腹股沟淋巴结及原发部位，总剂量至少为50 Gy。应注意放射野应覆盖腹股沟淋巴结区域。
某些医生更偏好采用大腿分开的体位，但应注意外阴部位要加散射体，避免外阴局部皮肤剂量不足。对大块或特别高危区域，通常选择并置的电子野以使表面和深层均达到足够的放射剂量。大块外阴病灶可能需要60-70Gy才能达到局部控制。虽然最近报道了各种放化疗程序，但是在剂量与局部病变控制之间的量效关系尚未确定。C级证据
3.5.5.4 肿瘤距手术切缘过近
绝大多数外阴癌的复发灶在外阴。Rouzier等人描述了局部复发的两种类型，一种位于原发部位，另一种位于远处。在一项针对悉尼皇家妇女医院外阴癌患者的分析研究中，原发部位复发的中位无瘤间期为21个月，且与肿瘤距手术组织学切缘≤8mm相关，先前也有相关报道。远处复发的中位无瘤间期69个月，与萎缩性硬化性苔藓关系更密切。虽然最近的一些文章没有发现手术切缘距离和局部复发之间的关系，也无法区分到底是原发部位的复发还是和远处复发。
病灶距离手术切缘过近(<5 mm)且切缘无法再切除者，可辅以术后放疗。近期波士顿一项纳入205例外阴癌的研究表明，外阴癌的最高复发风险与病灶距离手术切缘≤5mm有关(P=0.002)，且术后接受放疗总剂量≥56 Gy者复发风险较接受总剂量≤50.4 Gy者低(P<0.05 )。
切缘未净者可采用近距离放射治疗，需要由有经验的医生实施以免皮肤坏死。手术野也可以选择并置的电子野治疗或适形外照射。C级证据
4、少见病理类型
4.1 外阴黑色素瘤
外阴黑色素瘤是第二常见的外阴肿瘤。大多数位于阴蒂或小阴唇。可以采用Clark或Breslow的改良镜下分期系统进行分期，而不是采用普通的TNM/FIGO分期。这些系统根据描述性的皮肤组织学类型测量浸润深度。
外阴任何色素性病变都应该切除明确诊断，除非发现很早且多年无变化。
外阴黑色素瘤与皮肤黑色素瘤一样，手术治疗趋于保守。原发病变施行局部广泛切除术，切缘距离病变边缘至少1cm。C级证据
是否切除淋巴结目前尚存争议。一项前瞻性、多中心临床纳入740例患者的随机对照试验将中等浸润深度的黑色素瘤(深1-4mm)患者分为选择性淋巴结切除组和观察组。结果显示，对于年龄在60岁或更为年轻、浸润深度在1-2mm、瘤体表面没有溃疡的患者而言，行选择性淋巴结切除术的生存率比观察组高。
4.2 巴氏腺癌
原发于巴氏腺的恶性肿瘤组织，类型可以是移行细胞型或鳞状细胞型，也可以是发生于导管或腺体本身的腺癌。腺样囊性癌和腺鳞癌亦有报道。一般外阴腺癌的发病时间比浸润性鳞癌早10多年。通常是在切除存在多年的巴氏腺囊肿后才得以确诊。
巴氏腺癌的标准治疗是广泛外阴切除术和双侧腹股沟淋巴切除术。早期病变采用一侧外阴广泛切除术和同侧腹股沟淋巴切除同样有效。由于病变位于坐骨直肠窝，位置较深，切缘可能接近瘤体，术后应辅以放疗以减少局部复发的可能性，瘤体较大者尤应如此。C级证据
腹股沟淋巴结阳性者，术后双侧腹股沟和盆腔淋巴结区放疗可以减少局部复发。
对于腺样囊性病变，宜行广泛局部切除术，切缘阳性或嗜神经侵袭者推荐术后辅助局部放疗。C级证据
4.3 佩吉特病(Paget’s disease)
绝大多数是上皮内病变，偶表现为浸润性腺癌。该病通常来源于外阴皮肤组织，也可继发于肛门、直肠、泌尿道上皮或生殖道非皮肤癌(如来源于宫颈管或子宫内膜)。
该病好发于绝经或绝经后女性。大多数患者主诉外阴不适和瘙痒，体检时常呈湿疹样外观。需经活检确诊，需与上皮内浸润性病变区分。
上皮内佩吉特病需进行局部表浅切除术。由于组织学改变常超出临床可见的病变范围，手术切缘通常难以切净。近期有进一步缩小切除范围的趋势，没有切除干净的肉眼未见的局部病变待以后出现症状或临床可见病灶时再行手术切除。肿瘤侵犯或扩散到尿道或肛门的治疗非常困难，可能需要激光治疗。
如果合并腺癌，则浸润的部分必须行局部广泛切除术，切缘至少距病灶边缘1cm。单侧病变至少行同侧腹股沟股淋巴结切除术，术后放疗指征与鳞癌一致。C级证据
5、病理
手术标本应该正确摆放和拍照。照片应该标明整块组织的边缘。应该测量标本的范围和肿瘤的经线。应该测量肉眼可见的肿瘤边缘的正常组织长度。通过瘤体切片测量肿瘤深度。对尿道、肛门、及阴道切除的边缘应该进行切片检查。
该仔细检查和找出淋巴结，并记录切除的位置。每个淋巴结均需十字切开行切片检查。应该注意以下的组织学要点：
(a)肿瘤类型：角化样，基底细胞样，鲍恩样；
(b)浸润深度：指肿瘤临近最表浅真皮乳头的表皮-间质连接处至浸润最深点；
(c)肿瘤分级；
(d)组织学测量离开肿瘤边缘的正常组织长度，并证实肿瘤是否被彻底切除；
(e)有无嗜神经或血管的间质浸润；
(f)非恶性鳞状上皮内病变：VIN，硬化性苔藓，鳞状上皮增生，HPV相关性改变；
(g)所有送检的和阳性淋巴结的位置和数目。有无包膜外扩散。
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