医学遗传学家告诉你:怎么远离遗传病
2016/7/13 医学界妇产科频道

    

     “医生是站在黄泉路两边劝阻那些急急忙忙向黄泉路奔跑的人,‘你慢点,慢点,再慢点!’我们医学遗传学工作者,是防治遗传病的‘供给侧’,通过遗传咨询提供知识和行动路径,通过遗传病临床诊断使患者早获精准治疗,通过产前诊断使家庭免受二次不幸。”——黄尚志

     作者:王欣

     来源:医学界妇产科频道

     统计显示,我国每年有90万~100万出生缺陷患儿呱呱坠地,约占总出生人口的5.6%,其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例。在这已成为影响我国儿童健康头号问题的出生缺陷致病谱中,遗传病始终稳居八分天下。

     中国的遗传病基因研究最早可以追溯到上世纪八十年代初,以“基因诊断”为特征的遗传病产前诊断初露头角。三十多年过去了,在下一代基因测序技术带来的新曙光中,人们对遗传咨询与遗传病产前诊断热情高涨,我们的临床医生是否已经做好准备,我们能否将遗传病阻隔在外......

    

     北京协和医学院基础学院医学遗传学系、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会主任委员、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心主任黄尚志

     《医学界》:中国是人口大国,也是罕见病高发国家,人口出生缺陷高居不下,到底是哪些关键性因素造成了中国当前的困境?

     黄尚志:首先,需要明确三个概念。“罕见病”,从字面上不难理解是在普通门诊,或者医生视野里不常见到的疾病。在疾病谱构成中,遗传病占比过半。在中国,“出生缺陷”定义为新生儿出生后7天内由医生主客观确诊的先天性畸形,由遗传因素引起者归为“遗传病”,可再细分为单基因病、多基因病和染色体病;另有部分出生缺陷是在胎儿发育过程中,继发于环境因素。

     前面两次提及的“遗传病”可影响胎儿发育,引起的胎儿畸形,唇腭裂、多指/趾等结构异常,往往在出生后7天内被发现;在婴幼儿、中青年,甚至直至老年期确诊的案例也比比皆是,但尚未被囊括于出生缺陷监测范畴。理论上讲,遗传病的人群发病水平相对稳定,一般不会陡起陡落。

     回答罕见病或出生缺陷高发问题,主要可从两方面寻求答案:其一,公众的健康或疾病认识提升了;其二,检测手段改进了,能明确诊断了。不可讳言的是,伴随经济发展、社会进步,空气、土壤、水等环境恶化,一方面可直接影响胚胎正常发育,另其隐含的致基因突变物质引起基因突变,也导致经典意义的遗传病增加。

     世界卫生组织提出三级预防观念,对于环境因素所致出生缺陷,一级预防有较大作为,重点人群工作可直接与二级预防“无缝连接”,产生显效的是遗传因素所致疾病,即对诊断明确的遗传病患儿父母再生育时实施产前诊断,或产前筛查杂合子,对高风险孕妇实施首次妊娠的产前诊断,做到“防患于未然”。

     《医学界》:实现高质量遗传咨询与产前诊断,您认为亟需解决哪些现实壁垒?

     黄尚志: 现在临床比较热火的两项工作,一是遗传咨询,一是基因诊断。事实上,国内的基因诊断、产前诊断起步已有三四十年历史,此前仅是北京协和医院等科研或临床机构的小分队行为,一直未能引起大范围共鸣。得益于下一代测序技术的发明发展,加之商业驱动,无论患者还是部分医疗机构难免一哄而上。如何用好基因检测,它能解决什么问题,谁来解读测序结果,才能让医患得到靠谱的诊断或解释,这就需要专业人员。

     近年,国际同行都在推行遗传咨询师培养,可惜中国尚没有相关技术系列。必须认识到,遗传咨询师只起辅助作用,最终诊断还要依赖临床医生,因为只有他们才能将疾病和基因有机地串联起来。现实是,虽然住院医师规范化培训中融入了医学遗传学内容,临床医生的认识与理解仍有限。我希望,临床医生在头脑中绷上遗传病这根弦,当他在疾病诊断毫无头绪或百思不得其解之时,能想起遗传病,联想到基因检测,这就是良好的开端。

     另一个事实是,国内很多遗传咨询人员来自于儿科、产科或其他科室,即便如此,很多中心仍面临青黄不接、后继无人。多年来,我们一直呼吁,不仅要在国家层面建立临床遗传医师的职业系列,将医学遗传学定位为二级学科,还要建立专属的资质考核体系。

     2004年12月24日,中华医学会医学遗传学分会召开扩大常委会,形成的共识是呼吁设立临床医学遗传学学科。如果以医学遗传学纳入住院医师规范化培训内容作为节点或“分水岭”的话,大概有11年光景了。如果管理部门给予足够重视的话,我寄希望到2018年启动执业资质考试。这将是一个很重要的发展阶段。

     《医学界》:针对当前越来越多的高龄孕妇,您认为有需要重点筛查的新增遗传病吗?

     黄尚志:现在还无定论。目前认为,高龄孕妇的遗传病负荷并未显现出与年轻孕妇有太大的差别,但可以肯定的是,伴随年龄增长,染色体病的发生率会抬头,最典型的就是唐氏综合征(21三体综合征)。因而,除关注高龄孕妇的产科相关问题外,还需特别关注21三体风险,做好产前染色体筛查。

     另外,男性随着年龄增高,子代发生神经精神系统异常的概率大幅提升,但现有技术还难以实现早期检测。

     《医学界》:对于罕见遗传病中患病率较高的脊髓性肌萎缩症,您有何遗传咨询、产前诊断方面的建议或经验可供分享?

     黄尚志:脊髓性肌萎缩症(SMA)是最常见的致死性神经肌肉萎缩症之一,属常染色体隐性遗传病,由5号染色体运动神经元存活基因突变引起。患病率与苯丙酮尿症接近,1/(8000~1000),人群杂合子携带率比肩苯丙酮尿症和β地中海贫血,至今尚无特异性治疗。

     对于成年型患者,如果配偶是正常人,孩子通常为携带者,成年后准备生育前需接受遗传咨询,并嘱配偶接受杂合子筛查。健康人群中,约每40~50人就有1个是致病基因携带者,一旦夫妇同为携带者,孩子将面临三种结局:1/4机会是无病儿,1/4可能是有病儿,1/2概率是致病基因携带者。

     脊髓性肌萎缩症杂合子携带者遗传规律谱

    

     临床诊断并非难事,关键在于如何诊断前移,规避那高达25%的病儿风险。鉴于SMA发病无地域差别,有两种推荐筛查方案可选。首先,父母双方亲属有相关病史者,需接受筛查,一旦确定某方存在缺失,可追溯推断其父母必有一方存在相应缺失,家族其他成员亦可能如是,这些都被归为目标高危人群。他们可通过指端血、口腔黏膜脱落上皮细胞等无创方式实现备孕期检测,如若双方都为携带者,妊娠13周时基本就能够判别胎儿到底是不幸儿还是无病儿。再有,对于发病率相对较高的遗传病,也可考虑实验性人群筛查,在孕妇妊娠12周建档时行血液检查,一两周可出结果,确诊携带者进一步行配偶检测,如此在妊娠16周前即可完成产前诊断。

     遗传病产前诊断是一项特殊的医学服务,筛查中有可能会漏掉一些病例:较复杂的点突变,漏诊率4%~5%;约4%的人存在5号染色体上基因缺失而另外染色体并存两个,检测结果往往呈阴性。这意味着大概有一成患者无法从基因检测获益。因此,“零风险”是无法苛求的,我们只能将风险降低到最大限度。

     《医学界》:身为世界卫生组织遗传病社区控制合作中心主任,您在遗传病社区防控层面有何规划?

     黄尚志:北京协和医院吴冠芸教授在国内最早开展遗传病基因研究,得益于在α地中海贫血产前诊断领域的骄人成绩,1991年3月,世界卫生组织将其所在的研究小组命名为“世界卫生组织遗传病(地中海贫血)社区控制合作中心”,主要任务是分析中国某些省份地中海贫血基因突变的类型。两经易名后,终于在1999年我接任中心主任之时略去了“地中海贫血”这一限定词。基因突变谱分析、诊断标准化、理论/技术推广培训一直是核心工作。

     比较惭愧的是,作为社区控制合作中心,它本应名副其实地推广基层遗传病诊断、杂合子筛查,但依据中国的现状,这些工作还为时尚早,所以并未列入这一任期的工作项目。在即将到来的2017年新轮任期内,我一定会提议在基层开展类似β地中海贫血的社区防治模式--杂合子筛查。因为,对于存在地域特征的高发遗传病,尤其那些严重致死致残、无法治疗或治疗费用昂贵的遗传病,通过新技术,借助杂合子筛查辅以产前诊断,完全能够“防患于未然”,而不再是对确诊先症者(已生育了一个遗传病孩子)行“亡羊补牢”式产前诊断。包括新婚夫妇在受孕前完成杂合子携带筛查,目前比较通行的是以家庭为线索的假肥大性肌营养不良、苯丙酮尿症杂合子筛查检测。

     第一届中国SMA大会邀请函

     尊敬的嘉宾:

     第一届中国SMA大会将于2016年8月6日至7日在北京亦庄生物医药园隆重举行,诚邀您莅临!

     每年的8月是国际SMA疾病宣传月,今年的宣传月在中国注定是不平常的,第一届中国SMA大会将召开。届时来自美国、台湾、香港及大陆等地的从事临床、遗传、基因筛查、产前诊断、康复治疗、药物研究等领域的资深专家齐聚一堂,分享关于SMA的研究进展与最新发现。8月8日,中国SMA大会的卫星会议将会在香港举行,真正将国际与国内两岸三地的学术研究融会贯通在一起。

     此次大会除国际与国内两岸三地的资深专家外,还有来自全国31个省市自治区的患者与家属代表参会。

     开幕式当天,多位社会知名人士亲临现场为SMA的患儿和家庭助力。同时多位明星也会用VCR的形式呼吁全社会关爱和关注SMA群体,还会启动其他与SMA群体息息相关的项目。

     脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,简称SMA)是最常见的常染色体隐性遗传病之一,患者由于遗传物质缺陷导致运动神经元受损后肌肉出现萎缩,运动功能丧失。呼吸肌和吞咽肌的受累会严重威胁患者的生命,重症肺炎后所导致的呼吸衰竭是患者首要的致亡原因。虽然无药可医,但它的致病基因明确,被美国国立卫生院预测为未来最有希望突破的神经肌肉类疾病。

     相信在我们的共同努力下,第一届中国SMA大会的召开,对国内SMA的医学研究、疾病诊疗、药物研发、患者护理、社会公众认知等方面的推动都将具有开创性的意义。

     诚邀您的参与,期待您的莅临!

     会议时间及地点:

     时间:8月6-7日(周六、周日)

     地点:北京亦庄生物医药园商务中心二层学术报告厅

     大会联系人:邢焕萍(13521515664)

     会议议程:

    

    


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