【研发临床】研发信息八则
2015/1/22 经纬传奇

     塞尔基因Otezla 获欧盟批准用于银屑病和银屑病关节炎

     欧洲药品监管机构批准塞尔基因药丸Otezl用于银屑病及银屑病关节炎。具体地讲，欧盟批准Otezla(apremilast)用于对全身性治疗药物，包括环孢霉素、甲氨蝶呤或补骨脂素光化学疗法(PUVA)没有响应的成年患者的中重度慢性斑块状银屑病。

     欧盟还批准这款磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂用于银屑病关节炎，适用于对缓解疾病的非生物抗风湿药物无效的成年患者。

     许多观察家认为Otezla将会成为一款重磅产品，尽管有来自肿瘤坏死因子 (TNF)抑制剂注射药物的激烈竞争，特别是艾伯维的修美乐(阿达木单抗)及辉瑞/安进的依那西普。另外作为一粒药丸，塞尔基因这款药物不需要常规的实验室检测，并且有良好的耐受性。

     Otezla于去年3月和9月分别被美国 FDA批准用于银屑病关节炎和银屑病。去年11月，人用医药产品委员会对这款药物发布了积极的意见，其在未来几个月将在欧盟投放市场。

     在近日从旧金山举行的摩根大通医疗会议上，塞尔基因首席执行官Hugin预测这一市场的销售规模到2020年会超过200亿美元，明年将增长22%，达到90-95亿美元。Otezla在这些目标的实现中有望起到重要的作用。(来源：丁香园)

     新药上市：THR-18 或可减低卒中溶栓出血风险

     近日，Phend教授等在CARDIOVASCULAR杂志发表一篇报道，主要介绍了可抗衡“组织纤溶酶原激活剂”副作用的新药上市——纤溶酶原激活物抑制剂-1片段，其可减少脑出血，促进功能康复。

     根据一项II期临床试验的一线研究结果，一种新药不久后即将上市。该药可减轻脑卒中溶栓治疗的不利影响，降低颅内出血风险，提高卒中后功能康复。该研究药物为THR-18，其开发者D-Pharm教授称，在一项小型试验中，给予患者组织纤溶酶原激活剂(tPA)2天后，行CT扫描，未见由该药引发的颅内出血，而该结果与THR-18相关。

     试验中给予2倍剂量的THR-18(0.54mg/Kg)可使康复率在30天时增加2倍，通过美国国立卫生研究院卒中量表评分评估神经功能缺损或用改良 Rankin 量表评估日常生活活动障碍。结果显示溶栓前给予患者上述剂量的 THR-18，并且输液期间持续给药，也可减少一半以上的脑水肿发生率。

     THR-18是纤溶酶原激活抑制物-1的一个片段，是tPA活性的天然抑制剂。Pharm教授推测该药的作用机理如下：即允许tPA溶解导致脑缺血的血凝块，同时阻断可引发副作用的血管壁非纤溶作用。

     根据该公司发布的官方消息，该试验是双盲安慰剂对照试验，且该试验已经接近尾声，因此该药会进入下一步的大规模临床试验。但是已发布的最新结果公告中并未描述更小剂量(0.25mg/kg)的THR-18的试验结果。(来源：丁香园)

     美科学家发现肝脏调控血小板合成新机制

     近日，国际生物学顶尖期刊nature medicine刊登了来自哈佛医学院Karin M Hoffmeister研究小组的一项最新研究成果，他们通过研究证明循环系统中的血小板会发生去唾液酸化，从而被AMR识别并清除，同时，这一清除机制会驱动肝脏细胞中JAK2-STAT3信号通路激活，促进血小板生成素(TPO)的合成，进而调控血小板生成。

     研究人员指出，人类每天产生同时清除大约1X10¹¹个血小板，并且血小板生成受到的严格调控，以避免出现血小板过少导致的自发性出血以及血小板过多导致的动脉闭塞以及器官损伤。TPO是调节血小板生成的主要调节因子，其主要来自于肝脏细胞的合成分泌，但关于循环系统中TPO的水平是如何受到调节一直存在争论，至今虽然没有发现稳定状态下能够调控TPO合成的配体受体，但发现在急性炎症反应状态下IL-6能够促进肝脏细胞合成分泌TPO。

     最近研究发现，循环系统中的血小板表面蛋白能够发生唾液酸化，当血小板表面缺少唾液酸修饰时，肝脏细胞表面AMR能够识别并通过内吞作用清除血小板。因此，研究人员构建了AMR敲除小鼠Asgr2-/-，发现缺失AMR会导致去唾液酸化的血小板继续存在于循环系统而不被清除，说明AMR是血小板清除机制中非常关键一步。而后，通过体内实验发现AMR对去唾液酸化血小板的摄取会激活肝脏细胞中TPO的合成表达，研究人员继续对产生这一现象的机制进行研究证明，肝脏细胞通过AMR摄入去唾液酸化的血小板，激活了肝脏细胞中JAK2-STAT3信号通路，进一步启动了TPO的合成表达。

     综上所述，该项研究发现去唾液酸化血小板能够被肝脏细胞表面AMR识别并被清除，然后通过JAK2-STAT3激活TPO合成表达，并分泌到血液中促进骨髓巨核细胞增殖分化为血小板。这一研究成果阐述了血小板相关疾病如原发性血小板增生和免疫性血小板减少症可能的病理生理学机制，并且促进了我们对于通过抑制JAK1/2导致血小板减少症的认识。也说明机体可能通过这样的负反馈机制，维持了循环系统中血小板数量平衡，避免血小板相关疾病发生。(来源：生物谷)

     Nature Biotechnology：Amgen研发受挫：血管生成素拮抗剂无法阻止卵巢癌

     总部位于美国加利福尼亚州的生物医药巨头Amgen公司最新的终期临床实验结果令人沮丧。Trebananib是一种融合蛋白，包含两段与抗体Fc段连接的目标肽段，而且它能同时抑制血管生成素1和2(ANG-1，ANG-2，angiopoietin)。这两种生长因子在不同的部位有表达，例如ANG-1表达于血管周细胞，ANG-2表达于内皮细胞，它们的主要功能是调控血管新生。在很多人类癌症中通常会高表达ANG-2。

     在第一项名为“TRINOVA-1”的三期临床实验中，Amgen公司的trebananib对肿瘤患者无病存活率表现出一定的促进效果。联合服用该药物和Taxol(paclitaxel，紫杉醇)的患者的无病存活率中位数为7.2个月，而参与研究的对照组患者的无病存活率中位数为5.4个月。但是整体存活率数据显示，联合用药组的中位数为19.3个月，而对照组为18.3个月，统计学意义并无显着差别。

     而TRINOVA-2，主要考察trebabanib配合聚乙二醇化脂质体阿霉素对233位复发性但顺铂敏感型卵巢癌患者的疗效。根据Amgen最近的一次投资者见面会披露，虽然目前整体存活率数据还未报道，但是由于缺乏对无病存活率的增效，公司对此信心不大。

     综上，旨在考查针对卵巢癌的抗血管生成药物trebananib(AMG386)效果的临床研究结果显示：在一项三期临床实验中，trebabanib并没有显着改善900位患有复发性合并顺铂抗药性卵巢癌肿瘤病人的整体存活率，同时在另一项临床研究中也没有延长患者无病存活率。这些研究结论使得肿瘤治疗策略中的抗血管生成类药物的研究陷入低谷，但也向业界提出了新的困惑，到底如何针对肿瘤的血管新生来设计对策才能获得最好的患者疗效呢？(来源：生物谷)

     NHS 针对杨森启动按疗效付费

     英格兰NHS将只有在患者成功清除病毒的情况下才为杨森的新型丙型肝炎治疗药物Olysio进行支付。对制药公司来讲，这种“只有清除病毒才支付”的创新型方案在英国标志着一种新的市场准入处理方式，如果一位患者在治疗12周之后仍有感染，那么杨森将弥补这款药物的成本。

     Olysio(simeprevir)是代表丙型肝炎治疗领域重要进展的几款新型口服药物之一，其它的有吉利德科学的Sovaldi(sofosbuvir)及艾伯维Viekirax与 Exviera的合并用药方案。近日，在英国卫生保健优化研究所发布的草案指南中，Olysio与Sovaldi均被推荐纳入NHS进行报销。

     Olysio的指南涵盖了其与聚乙二醇干扰素α及利巴韦林合并用于基因型1及基因型4丙型肝炎，而对Olysio与Sovaldi合并用药的全口服方案被延迟，进一步的数据在收集中。

     这款药物比较昂贵，作为与聚乙二醇干扰素α及利巴韦林合并用药方案的一部分，根据其它两种药物的治疗时长，其费用为2.722万欧元或3.2155万欧元。

     杨森还期望能从Sovaldi的获取延迟中获得收益，后者在今年8月份之前不可能被纳入NHS使用，因为高价治疗药物的资助政策正在落实中。除了支付方案，杨森还宣布该公司将对患者治疗开始前的血液检测进行资助，以便能预测Olysio是否可能有效。该公司建议在治疗 4 周时对该三联药物方案未有良好响应的患者应该中止治疗。

     杨森负责英国的总经理Hicken称，这一方案是一个非常好的创新、合作实例，可以为患者及卫生保健供应商带来收益。该公司英国医疗总监Barnes将这一方案描述为一个药物优化的极好例子。

     “它意味着在正确的时间正确的患者获得正确的药物选择，并减少NHS浪费的可能性，”Barnes如是称。“最重要的是，我认为这样可以避免患者进行或许不能清除病毒的治疗。”(来源：丁香园)

     美研究者称没有证据证明阿片药物对慢性疼痛有效

     美国专家报道称，几乎没有证据显示阿片类药物在长期慢性疼痛治疗中有效，尽管最近其使用出现爆炸式增长。

     据美国国立卫生研究院(NIH)发布的一项报告称，许多被用来证明阿片类药物用于长期慢性疼痛正当的研究要么没有充分进行，要么持续时间不充分。谈及长期疼痛时，“没有基于研究的证据证明这些药物有帮助，”UConn Health精神科主任Steffens博士称，他也是该研究的作者。

     然而，美国对阿片类药物的使用在过去20年已经翻了两番多，2011年开具的这类处方逾2.19亿个。同时，这些药物的滥用出现飞涨，2012年超过1.6万名美国人死于阿片类药物过量，目前这种过量引起更多的死亡，在美国25-64岁的人中，这一死亡人数超过了机动车事故死亡人数。

     这是 “美国特有的一个问题，”Steffens博士补充称，指出虽然美国仅占全球4.6%的人口，但这一国家消费了全世界80%的阿片类药物。

     去年9月，NIH召集了一个7人组成的小组，而该NIH文章成了该小组的最终报告，并且已表达在内科学年鉴上。该小组得出结论，在处理这一问题中较大的挑战之一是阿片类药物确实对一些人处理疼痛有效，但很难预测问题何时会出现。

     部分问题是对于最好实践需要与开具阿片类药物处方的医师进行更好地沟通，Steffens博士称。“有某些综合症，如纤维肌痛，阿片类药物对其不太可能有效，患者更可能陷入滥用的麻烦中，”他如是称。

     对患者及社会存在的另一个问题是药物出售或分发过程，在处方药物滥用上升中，这一过程长时间以来被认为是滥用的一个关键驱动因素。“我希望在治疗因运动或工作场所出现的损伤时，医生分发阿片类药物应该予以谨慎，”Steffens博士称。(来源：丁香园)

     JAMA：肺炎或为心血管疾病的危险因素

     加拿大渥太华大学和匹兹堡大学研究人员公布的最新数据显示，肺炎住院使心血管疾病(CVD)风险增加。肺炎住院患者的CVD风险在肺炎发病30天内最高(4倍)，随后一年逐渐下降，但在接下来的几年仍高(1.5倍)。肺炎相关的CVD风险与传统的CVD危险因素相似或者更高，例如吸烟、糖尿病和高血压。该研究发表于《美国医学会杂(JAMA)》。

     研究人员将心血管健康研究(CHS)和社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究两个队列进行了匹配队列研究。每一名肺炎住院患者匹配两名对照者。研究人员评估了肺炎发病10年内不同时间的CVD风险；并由于基线临床特征差异对两组分别进行了分析。

     CHS队列包括1,773例参与者：591例肺炎患者和1,182例对照者。在肺炎患者中，206例在住院10年内发生过CVD事件——104例为心肌梗死，35例为卒中，36例为致死性冠心病事件。与对照组相比，肺炎组患者第一个10年内CVD风险升高：

     0-30天： 10.6% vs. 0.5% (HR=4.07; 95%CI 2.86-5.27)

     31-90天： 2.9% vs. 0.8% (HR=2.94; 95%CI 2.18-3.7)

     91天-1年： 6.4% vs. 5.2% (HR=2.1; 95%CI 1.59-2.6)

     ARIC队列包括2,040例参与者：680例肺炎患者和1,360例对照者。在肺炎患者中，112例在住院10年内发生过CVD事件——33例为心肌梗死，36例为卒中，43例为致死性冠心病事件。与CHS相似，肺炎组患者第一个10年内CVD风险升高，而第一年风险最高。

     研究者写道，“我们只纳入了患肺炎之前没有心血管疾病的患者，因此我们的研究表明：在未来的筛查策略和心血管疾病一级预防中，肺炎住院应被视为一个独立的心血管危险因素。”(来源：医脉通)

     婴儿胃食管反流：质子泵抑制剂有效吗？

     之前，研究人员考虑将质子泵抑制剂(PPIs)给予胃食管反流(GER)婴儿，以缓解他们啼哭等不适症状。然而，Dorota Gieruszczak-Bialek教授(波兰Warsaw医科大学儿科系)和同事们在《Pediatrics》杂志上发表了一项系统性综述显示，PPIs不能减少哭闹或者烦躁。相关内容详情如下：

     2014年7月，Gieruszczak-Bialek教授和同事们检索了两个注册系统和三个数据库(MEDLINE，EMBASE，和Cochrane中心对照试验登记处)，对涉及GER或者胃食管反流病(GERD)婴儿的随机对照试验进行汇总分析，以审查PPIs的有效性。

     该系统性综述确定了176例试验，大多数试验存在一些研究人员的财务冲突，包括由PPI药厂支助，作者受雇于PPI生产厂家，或者作者持有相关厂家股份，Gieruszczak-Bialek教授和合作人员在文中指出。

     研究人员将5项安慰剂-对照试验纳入分析，在他们的综述中每一项试验涉及的婴儿<1岁，伴有GERD迹象和症状。哭闹或者烦躁是两项试验的主要预后：一项在澳大利亚开展的随机临床试验/交叉研究，含有30例年龄3～12个月的婴儿；和另一项在美国和波兰综合性儿科门诊开展的多中心研究，包括162例年龄在1～11个月的婴儿。这两项试验再一次发现了严重不良事件(下呼吸道感染)在服用兰索拉唑，每天0.2～1.5mg/kg，维持4周的婴儿中较为频繁地发生。“虽然有一个宽泛的CI[置信区间]围绕着慎用的效应要求，根据其他观察记录，这一发现显示PPIs给药并非不是没有风险的，”Gieruszczak-Bialek教授和同事们指出。

     所有的五项试验对不同剂量的埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，或者泮托拉唑的疗效进行了检查，使用“可靠的方法”，例如视频监控，经过验证的哭声日记，或者问卷调查来记录哭闹和烦躁。

     “一些试验表明从基线到干预结束，哭泣/烦躁有所降低；类似的效应在对照组也有发现。然而，研究人员观察到研究组之间没有显著差异。这些数据不支持使用PPIs来减少婴儿哭闹和烦躁，”研究人员写到。

     根据美国国家卫生研究所的观点，GER是在婴儿中是普遍的；约一半的婴儿<3个月会出现每天多次的吐奶。长大到14个月，很多健康的婴儿不再吐奶。

     作者们指出，证据基础仍然很有限，然而结论认为“即使如果进一步的研究证实PPIs可提供一些获益，这些药物仍是有风险的，尤其增加了胃肠道和/或呼吸道感染的风险，很可能得不偿失。”

     Warsaw医科大学提供资金支持。作者们表示没有相关的财务关系。(来源：医脉通)

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