【新药观察】生物仿制药黄金时代隐忧犹存
2015/3/15 经纬传奇
我国生物仿制药发展需要回答2个基本问题：一是临床等效和可替换性问题，二是产业化和成本优势问题。
目前生物仿制药已进入高速发展的阶段。根据汤森路透截至2015年2月的最新数据，目前正在开发的生物仿制药达到572种，其中获批的品种达58种，涉及英夫利西单抗、甘精胰岛素、曲妥珠单抗、EPO、依那西普等近20种原研药。
生物仿制药无疑是近年来医药界的一个热点，由于没有统一的标准，国际上对于生物仿制药的定义各不相同，但一般都认为生物仿制药是指与生物专利药“高度相似”的生物制品，其活性成分与被仿药有微小差别，但在安全性、纯度和效力上几乎无临床差异。
但由于生物药品的特殊性，不可能仿制出完全相同的产品，故类似化药采用生物等效性验证仿制药的方式对于生物仿制药并不可行。由此，生物仿制药是在原创型生物药产品专利保护过期后，根据已有药品生产出并且已经独立递交申请市场准入的生物制品。
三大利好铺垫大发展机遇
专利药悬崖：五年十倍增长空间
近年来，全球生物药市场呈现出高速增长的态势，增速远高于传统化学药物，2013年全球重磅生物药累计销售额已达到1420亿美元，预计到2020年生物药所占市场份额将超过1/3。
参考2014年3月美国《基因工程与生物技术新闻》杂志(GEN)发出的2013年全球最畅销处方药排名，2013年全球最畅销的20种药物中生物药有8种，其中艾伯维的修美乐以106.59亿美元位居首位，此外类克(强生，89.44亿美元)、美罗华(罗氏，89.20亿美元)、恩利(安进+辉瑞，83.25亿美元)、来得时(赛诺菲，78.49亿美元)、安维汀(罗氏，70.37亿美元)和赫赛汀(罗氏，68.39亿美元)年销售额均已超过60亿美元。这些临床最畅销的生物制品普遍已经上市有一段时间，产品核心专利将逐步到期，预计到2015年，全球将有年销售额约640亿美元的生物专利药到期。
与此同时，我们也看到，尽管各大制药企业投入巨资开发更新的生物药品，但新开发的生物制品大多较目前的一线用药提升有限，短期内这些新品种将难以撼动上述重磅炸弹品种的市场地位。重磅生物制品专利的陆续到期，将为生物仿制药提供巨大发展空间。沙利文咨询公司(Frost & Sullivan)的报告显示，2013年生物仿制药销售额约为12亿美元，而随着重磅生物药的仿制药陆续在2015年前后上市，生物仿制药市场规模将大幅扩大。Datamonitor预计，到2015年生物仿制药的全球市场规模将增长到37亿美元。而据沙利文咨询公司预测，到2019年全球生物仿制药市场规模将增长到230亿美元，多家新公司会进入该行业，更深入地渗透到欧洲、美国、日本以及新兴经济体，这将对生物仿制药市场的增长起到推动作用。
控费需求：十年节省2500亿美元
生物药给医疗带来突破的同时也大幅增加了医疗开支，大多数生物药的人均医疗费用远高于传统化学药物，这给全球各国的医疗保障系统带来了巨大压力。全球范围的经济危机也使得即便是西方发达国家政府也不敢放任医疗费用直线攀升，因此欧盟、美国等陆续放开或鼓励发展生物仿制药市场。
对于中国、印度等发展中大国，为了满足巨大人口对医疗保障持续增长的需求，必须控制更为有限的医保预算，生物仿制药提供了一个提高医疗水平同时有效控制医疗费用的机会。
与化药仿制药不同，生物仿制药的开发周期和费用均远高于传统化学仿制药，使得生物仿制药不可能和传统化学仿制药一样动辄以50%以上的折扣定价。但即便如此，若生物仿制药以专利药价格的70%～80%出售，也将大幅降低相关疾病药物治疗开支，缓解各国对于生物药品医保偿付的压力。根据北美最大的药房福利管理公司快捷药方(Express scripts)的测算结果，生物仿制药的陆续上市将拉低至少20%的药费，这将使未来十年全球节约2500亿美元的医疗开支。
政策修缮：各国完善速度加快
从全球生物仿制药政策来看，除了俄罗斯等少部分国家，绝大多数国家都在完善生物仿制药的审批政策。
作为医保体系最为完善的区域，欧盟始终致力于医保体系的高效化，因此欧盟先于美日成为生物仿制药发展最早最快的地区，同时也是相关法规最健全的地区。从1998年开始，EMA陆续发布了一系列生物仿制药指导原则和指南，于2005年出台《生物仿制药指导原则》，并于2006～2010年陆续出台9个细分领域的指导守则。2006年EMA批准了山德士(Sandoz)的重组人生长激素(Omnitrope)上市。作为Genotropin的仿制药，Omnitrope是欧盟第一个获批上市的生物仿制药，此后欧盟又陆续批准了促红细胞生成素、阿法依泊汀、非格司亭等生物仿制药。与此同时，2013年EMA在发达国家中率先批准单克隆抗体生物仿制药上市，Hospira公司的Inflectra是英夫利昔单抗的生物仿制药，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等自身免疫疾病。日本、韩国、印度等亚洲国家也已经参照欧盟制定出相应的生物仿制药审批标准。
相比较之下，美国生物仿制药发展较为迟缓。作为全球最大的医药市场，美国对生物仿制药态度相对保守，部分利益集团一直阻挠FDA批准生物仿制药。例如2006年山德士的Omnitrope在欧盟上市，但美国却一度搁置了该产品的审批。不过，美国哥伦比亚特区法庭随后裁定FDA“没有特殊的原因”推迟审查，使得该产品于2006年获得FDA的批准。2015年1月，诺华研制的安进Neupogen生物类似物Zarzio获批，成为多年来又一个获批的生物仿制药。
2013年穆迪关于全球生物仿制药市场的一份报告曾指出，虽然生物仿制药产品已经在亚洲和欧洲相继上市，但由于政策的缺失，要真正影响到原研药的地位，至少还需要数年时间。但该报告同时也指出，尽管欧盟和新兴市场生物仿制药由于政策因素发展较快，但美国的生物仿制药市场未来5年因监管途径更加透明而将呈现指数级增长。
近几年，美国陆续完善了生物仿制药相关法案。2007年颁布了《生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)》;2010年奥巴马总统签署的医疗改革法案，规定生物仿制药可以自由替换原研药;2012年2月FDA颁布了3项生物仿制药产品开发指南文件草案，明确了执行细则，并为生物仿制药提供了一条简化审批通道;2014年9月，FDA推出《包含参比药品排他性和生物类似性或互换性评估的注册生物制品目录》紫皮书，明确生物仿制药的地位，为生物药的仿制研发奠定了基石。不过，目前美国尚无获批更高等级的抗体类生物仿制药，韩国Celltrion公司的英夫利西单抗生物仿制药目前在美国申请获批上市，该药已于2012年在韩国获批。
政策支持无疑刺激了制药巨头在生物仿制药领域的投入，其中传统仿制药巨头已经走到了前面，Sandoz、Teva及Hospira三大仿制药巨头已经占据了全球生物仿制药市场86.4%的份额，利妥昔单抗等产品也已经被列入其仿制名单，其中Teva的仿制Humira已经进入Ⅲ期临床。
随着生物仿制药政策的逐步清晰，专利药企业也意识到其无法阻碍市场发展。为了不将市场拱手相让，专利药企业也开始积极进入生物仿制药市场，比如辉瑞与印度的Biocon公司签署了生产生物仿制胰岛素的协议，安进与Actavis建立合作关系共同开发其专利到期品种。
三个潜在风险不容忽视
一致性是最大难题
仿制药最重要的评价标准是与原研药一致，但与传统仿制药不同，生物仿制药存在的最大问题恰恰是一致性
传统的化学仿制药技术难度并不大，由于有明确的物理和化学特性，故仿制药很容易达到原研药的临床等效性。然而生物仿制药研发有一个非常复杂的过程，需要丰富的知识、经验和技术，需要进行长期的研究。而且即便采用完全一样的原料、一样的工艺、一样的制备方法，不同厂家也不可能生产出完全相同的产品;作为生物制剂，即使分子式相同，通过相同的细胞或微生物生产，也可能产生不同的疗效和安全性。所以，并不存在真正完全一样的生物仿制品，仿制产品只能在某些性质上与原研药相似。因此，生物仿制药的有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，尤其是需要证明安全有效性的对比性临床试验，大幅投入打水漂的案例并不罕见。
不只是疗效一致性的问题，生物仿制药的安全性也不能保证达到原研药的水平。尤其是生物药品特有的免疫原性问题是最重要的安全性问题。由于生物仿制药和原研药品存在差异，故用仿制药替代原研药可能会出现难以预料的抗体反应。免疫原性不仅会导致一系列疗效相关的变化，包括药代动力学改变，疗效改变，丧失生物活性，抑制所有同类产品的疗效等，同时还可能产生严重不良反应和全身免疫反应。生物仿制药的免疫原性无法通过非人体临床研究发现。考虑到免疫原性的问题，医生和患者都可能不会选择放弃长期使用的原研药而改用仿制药。
考虑到生物仿制药并非和原研药完全相同，这就使得业内对原研药和仿制药能否像化药一样采用通用名方式进行替换产生了争议。比如尽管奥巴马的医保法案提出了生物仿制药的可替代性，但是不少国家和地区却明确反对仿制药替换。比如在美国加州不久前通过的一项议案就对生物仿制药替换原研药提出了不少限制。尽管WHO已经提出建议给予生物仿制药与原研药完全相同的生物药名称，比如仿制的英夫利西单抗尽管商品名不能使用类克，但作为通用名依然可以采用英夫利西单抗，不过对此，FDA和EMA都并未支持，目前欧美都倾向于仿制药不能使用原研药的通用名。
价格优势不如化学仿制药
生物仿制药投入巨大，技术壁垒很高，部分生物仿制药的单位成本甚至高于原研药，根本就无力与原研药竞争
还有一个容易忽视的问题，我们往往单纯认为原研药存在较大利润空间，仿制药的进入可以增强竞争，降低价格，让患者获利。然而对于生物仿制药，尤其是抗体类生物仿制药却并非如想象中那样简单。尽管生物仿制药也属于仿制药，但与传统药物不同，生物仿制药投入巨大，且技术壁垒严重。国内一些医药企业看到美罗华、赫赛汀、安维汀等重磅炸弹品种的巨大市场，以为能轻易分享原研药市场份额，盲目进入生物仿制药领域后，这些公司才发现其生物产业技术水平与国际巨头相比完全不是一个等级，在细胞株表达、纯化工艺、质量控制等方面，还存在巨大的差距。部分生物仿制药在产品质量水平就难以达到原研药水平的情况下，其单位成本甚至高于原研药，在市场上根本就无力与原研药竞争。
此外，在生物仿制药热火发展的同时，我们也要看到另一个问题。国内制药企业大多早期立足于化药，对于生物药生产经营模式知之甚少，盲目认为生物仿制药就是摇钱树。目前国内针对TNF-α、VEGF、Her2、CD20靶点的生物仿制药申报已经过多，生物仿制药某些领域已经出现了发展过热的趋势。
专利收紧瓶颈
国内生物仿制药发展较快，更多因于早期国内生物医药专利体系不全，使得国内仿制国外专利产品获得先机
从全球来看，国内生物仿制药的发展属于较快水平，但这更多归结于早期国内生物医药专利体系不全，使得国内仿制了大量了国外专利产品。目前国内抗体类生物仿制药申报制度和新药无异，但随着专利收紧，国内生物仿制药发展将出现巨大瓶颈。
业界都在关注，对于生物仿制药，在确保药品安全的前提下，相关管理部门能否更多地参考欧盟标准，在规范好生物产业实现良性发展的同时，鼓励生物仿制药研发，尤其是在申报政策上能否给予重点支持。可喜的是，根据《生物医药“十二五”规划》，生物仿制药已被列入重点发展的生物技术药物，CFDA已经开始启动生物仿制药指南的相关工作，这无疑将给国内生物仿制药企业更多的信心。(来源：医药经济报)
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